Dica do autor: O caso clínico ilustra uma situação clássica de interação farmacológica grave, provocada pela associação entre nitratos (no caso, dinitrato de isossorbida) e um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), o sildenafil. Essa combinação, embora muitas vezes feita de forma desavisada por pacientes com doença arterial coronariana, pode resultar em vasodilatação sistêmica intensa e hipotensão grave, como ocorreu neste paciente.

Ambos os fármacos atuam sobre a mesma via intracelular de sinalização, centrada no óxido nítrico (NO) e no GMPc. Os nitratos liberam NO, que ativa a guanilato ciclase solúvel presente nas células musculares lisas vasculares, estimulando a conversão de GTP em GMPc. Já o sildenafil inibe a PDE5, enzima que degrada o GMPc, prolongando e intensificando seu efeito. O acúmulo excessivo de GMPc leva a uma vasodilatação marcada, que pode resultar em queda abrupta da pressão arterial, tontura e síncope.

Esse processo ocorre especificamente na musculatura lisa vascular, cuja estrutura histológica é adaptada para respostas rápidas e graduais ao estímulo vasomotor. Diferente do músculo estriado, a musculatura lisa não possui sarcômeros organizados e é rica em actina, miosina e corpos densos, que permitem contrações lentas e sustentadas. A presença de junções comunicantes (gap junctions) facilita a propagação coordenada do estímulo contrátil entre as células.

A ação relaxante do GMPc sobre essas células ocorre principalmente pela redução da concentração de cálcio intracelular, essencial para a contração. Essa redução inibe a fosforilação da cadeia leve da miosina, mecanismo indispensável para a interação com a actina. A diminuição do cálcio citosólico é um passo central para o relaxamento da musculatura lisa vascular, permitindo a vasodilatação.

A associação entre nitratos e sildenafil potencializa esse efeito por vias complementares: enquanto um aumenta a produção de GMPc, o outro inibe sua degradação. O resultado é uma queda intensa da resistência vascular periférica, com redução acentuada da pressão arterial — quadro que se reflete clinicamente na sudorese, tontura e síncope relatados pelo paciente.

Alternativa A: INCORRETA. O aumento da noradrenalina circulante pode ocorrer como resposta reflexa à hipotensão, mas não é o fator causal. A questão pede a causa primária do evento adverso, que é a vasodilatação por acúmulo de GMPc, não a resposta compensatória autonômica.

Alternativa B: INCORRETA. Nenhum dos fármacos mencionados atua sobre os canais de cálcio do tipo L, que são alvos de outra classe de medicamentos (bloqueadores de canal de cálcio, como verapamil ou anlodipino). Assim, esta alternativa descreve um mecanismo incompatível com os fármacos usados pelo paciente.

Alternativa C: CORRETA. Esta alternativa descreve com exatidão o mecanismo envolvido: o uso simultâneo de nitrato (liberador de NO e indutor de GMPc) com sildenafil (inibidor da PDE5) leva a um acúmulo excessivo de GMPc nas células musculares lisas vasculares, promovendo uma vasodilatação intensa e descontrolada. Esse mecanismo ocorre via redução do cálcio intracelular, levando à inibição da contração vascular e hipotensão significativa, conforme demonstrado no caso clínico.

Alternativa D: INCORRETA. Nenhum dos fármacos atua sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), nem há menção ao uso de inibidores desse sistema no enunciado. Além disso, o efeito não é por redução da volemia, e sim por diminuição aguda da resistência vascular.

Alternativa E: INCORRETA. A estimulação de receptores beta-2 adrenérgicos promove vasodilatação, mas esse não é o mecanismo dos fármacos usados neste caso. A síncope apresentada não é reflexa, mas sim hemodinâmica, decorrente de vasodilatação sistêmica intensa.

Resposta: Alternativa C

Referências:

• Bruton LL, Hilal-Dandan R. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed. McGraw-Hill; 2018.
• Golan DE. Princípios de Farmacologia – A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 3ª ed. Artmed; 2014.
• Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang & Dale – Farmacologia. 9ª ed. Elsevier; 2020.