Dica do autor: O splicing alternativo é um processo que permite gerar diferentes isoformas de RNAm a partir de um mesmo pré-RNAm, modulando a função proteica de forma tecido-específica. Mutações em exons regulatórios ou nas sequências consenso dos sítios de splicing podem alterar a proporção dessas isoformas em diferentes tecidos, explicando como uma mutação única pode provocar sintomas distintos em órgãos diferentes, como acontece em várias canalopatias e distrofias musculares.

Alternativa A: INCORRETA. A ausência de cap 5’ está relacionada a defeitos na etapa de capping, que ocorre logo após o início da transcrição pela RNA polimerase II, sendo independente do processo de splicing. Além disso, um transcrito sem cap 5’ raramente seria exportado do núcleo ou traduzido, mas esse não é o mecanismo descrito no caso.

Alternativa B: INCORRETA. O tamanho da cauda poli(A) é determinado pelo reconhecimento do sinal de poliadenilação e pela ação da poli(A) polimerase, processos também independentes do splicing alternativo. Embora alterações na cauda poli(A) afetem a estabilidade do RNAm, aqui o problema é na seleção de exons, não no processamento 3’.

Alternativa C: INCORRETA. A RNA polimerase I é responsável pela transcrição de RNAs ribossômicos (rRNA, exceto 5S), e não de RNAm de proteínas como canais iônicos. Uma mutação que altera o splicing não teria relação direta com a ativação da RNA polimerase I, nem justificaria o padrão de manifestação muscular e cardíaca descrito.

Alternativa D: INCORRETA. O RNAm bicatenário (dsRNA) é um sinal típico de infecção viral ou de processos artificiais como RNA de interferência, que ativam receptores como TLR3 e RIG-I, estimulando produção de interferons. O splicing alternativo não gera dsRNA de forma fisiológica, portanto essa hipótese não se encaixa no mecanismo molecular descrito.

Alternativa E: CORRETA. A mutação altera o padrão tecido-específico de splicing, fazendo com que diferentes isoformas proteicas sejam produzidas no músculo cardíaco (exon incluído) e no músculo esquelético (exon excluído). Isso leva a funções distintas da mesma proteína em cada tecido, resultando em fenótipos clínicos diferentes — no caso, arritmias cardíacas e fraqueza muscular. Esse é um exemplo clássico de como o splicing alternativo influencia a fisiopatologia.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York: Garland Science; 2014.
• Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 7th ed. New York: W. H. Freeman; 2012.
• Cooper GM. The Cell: A Molecular Approach. 7th ed. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2019.