Dica do autor: O carcinoma gástrico difuso hereditário (HDGC) é uma síndrome de predisposição tumoral causada por mutações germinativas no gene CDH1, que codifica a E-caderina, uma proteína fundamental na adesão celular entre células epiteliais. A E-caderina atua nas junções aderentes, conectando-se à β-catenina e mantendo a integridade estrutural do epitélio. A perda de função dessa proteína, como ocorre nas mutações do CDH1, leva à desorganização tecidual, facilita a invasão tumoral precoce e está associada ao desenvolvimento de tumores altamente infiltrativos, como o adenocarcinoma gástrico do tipo difuso, que é histologicamente caracterizado por células em anel de sinete. Além disso, a perda da E-caderina favorece a translocação nuclear da β-catenina, ativando a via WNT, com expressão de genes pró-proliferação celular. O diagnóstico precoce dessa mutação tem implicações clínicas importantes, como o rastreamento familiar e, em alguns casos, a gastrectomia profilática em indivíduos portadores da mutação, mesmo na ausência de sintomas ou lesões visíveis.

Alternativa A: INCORRETA. O TP53 é um gene supressor tumoral relacionado à síndrome de Li-Fraumeni, predispondo ao desenvolvimento de diversos tumores, como sarcomas, câncer de mama precoce, tumores cerebrais e adrenocorticais. Embora seja importante na resposta ao dano genético, sua mutação não está relacionada à E-caderina nem ao carcinoma gástrico difuso.

Alternativa B: INCORRETA. O NF1 é o gene mutado na neurofibromatose tipo 1, uma condição caracterizada por manchas café-com-leite, nódulos de Lisch e múltiplos neurofibromas cutâneos. Ele está envolvido na regulação da via RAS/MAPK, mas não afeta a adesão celular via E-caderina e não tem associação com o câncer gástrico difuso.

Alternativa C: INCORRETA. O BRCA2, assim como o BRCA1, é um gene supressor tumoral envolvido no reparo de quebras de fita dupla do DNA por recombinação homóloga. Suas mutações estão associadas principalmente aos cânceres de mama, ovário, próstata e pâncreas, mas não ao câncer gástrico difuso nem à disfunção da E-caderina.

Alternativa D: INCORRETA. O MLH1 é um gene envolvido na via de reparo de pareamento incorreto de bases (mismatch repair - MMR). Mutado, está relacionado à síndrome de Lynch, que predispõe a câncer colorretal, de endométrio e outros. Apesar de sua importância no reparo do DNA, não possui relação com a função da E-caderina ou com o carcinoma gástrico difuso.

Alternativa E: CORRETA. O CDH1 é o gene responsável pela produção da E-caderina, proteína essencial para a adesão célula-célula em tecidos epiteliais. Sua perda de função, por mutações germinativas, está fortemente associada ao desenvolvimento do carcinoma gástrico do tipo difuso hereditário. Essa disfunção promove desorganização do epitélio, facilita invasão e metástase precoce, e pode ativar a via WNT pela liberação da β-catenina para o núcleo. Trata-se da principal mutação associada à síndrome de câncer gástrico difuso hereditário, o que torna essa alternativa correta.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.