Dica do autor: O caso apresentado é típico de uma imunodeficiência combinada grave de origem genética, com sinais precoces e infecções de repetição. O dado laboratorial de destaque é a ausência de linfócitos T e B, o que caracteriza um quadro de imunodeficiência combinada severa (SCID). A presença de mutação com perda de função no gene DNMT3B é central para responder à questão. Esse gene codifica uma enzima da família das DNA metiltransferases, especificamente envolvida na metilação de novo, um processo essencial para estabelecer os padrões epigenéticos durante o desenvolvimento. Quando o DNMT3B está defeituoso, há uma falha na metilação de regiões específicas do DNA, levando à desregulação da expressão gênica, ativação de retroelementos e expressão de genes que normalmente estariam silenciados — como demonstrado na biópsia da medula óssea do paciente. Esse tipo de desregulação é especialmente prejudicial para células imunes em desenvolvimento, justificando o quadro clínico grave. Um distúrbio conhecido relacionado a essa mutação é a síndrome de ICF (Immunodeficiency, Centromeric instability and Facial anomalies).

Alternativa A: INCORRETA. Embora a acetilação e desacetilação de histonas regulem a expressão gênica, a questão descreve um defeito primário na metilação do DNA, não na modulação pós-traducional de histonas. A ativação de histonas desacetilases levaria a um recolhimento da cromatina e inibição da transcrição, mas o quadro descrito mostra expressão aberrante de genes normalmente silenciados, o que não é compatível com essa via.

Alternativa B: CORRETA. A mutação com perda de função em DNMT3B, conforme destacado no enunciado, leva à falha na metilação de novo — processo fundamental para estabelecer os padrões de metilação durante o desenvolvimento embrionário e a diferenciação celular. Sem essa metilação, genes que deveriam estar silenciados permanecem ativos, como observado na biópsia de medula óssea. Isso causa perda da repressão epigenética, ativação de retroelementos endógenos e desregulação global da expressão gênica, o que prejudica a maturação das células imunes. É exatamente o mecanismo bioquímico descrito na alternativa.

Alternativa C: INCORRETA. A alternativa menciona um aumento da metiltransferase de manutenção, o que levaria a uma hipermetilação global. Porém, o problema relatado é justamente o oposto: há falta de metilação, com consequente ativação de transcritos que deveriam estar silenciados. A DNMT3B atua na metilação de novo, não na manutenção da metilação (essa função é atribuída à DNMT1).

Alternativa D: INCORRETA.A desorganização da heterocromatina facultativa poderia estar presente no contexto de disfunção epigenética, mas a transcrição inapropriada de RNA ribossomal não é o achado central ou mais relevante no quadro clínico descrito. Além disso, o enunciado não menciona alterações no metabolismo ribossomal, mas sim na regulação gênica ampla mediada por metilação de DNA.

Alternativa E: INCORRETA. As SIRTs (sirtuínas) são de fato reguladores epigenéticos importantes e atuam na modificação de histonas e metabolismo mitocondrial, mas a questão descreve um defeito genético específico na metilação do DNA nuclear, não em modificações pós-traducionais associadas às sirtuínas. A estabilidade das ilhas CpG é comprometida por deficiência de DNMTs, não por aumento da atividade de sirtuínas mitocondriais.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• NUSSBAUM, R. L.; MCINNES, R. R.; WILLARD, H. F. Thompson & Thompson: Genética Médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.

• JAMESON, J. Larry et al. Harrison: Medicina Interna. 21. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2022.

• OMIM – Immunodeficiency-centromeric instability-facial anomalies syndrome 1 (ICF1, #242860). Disponível em: https://www.omim.org/

• TURGEON, M. L. Imunologia Clínica e Laboratorial. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.