Dica do autor: Esta questão aborda um tema bastante atual dentro da biologia molecular do câncer: o papel dos RNAs não codificantes longos (lncRNAs) na regulação epigenética da expressão gênica. O lncRNA HOTAIR (HOX Transcript Antisense RNA) é um dos mais estudados nesse contexto. Ele não codifica proteínas, mas exerce função reguladora ao interagir com complexos de modificação de cromatina, como o PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2). HOTAIR atua como um RNA guia, direcionando o PRC2 para regiões específicas do genoma, onde o complexo catalisa a trimetilação da lisina 27 da histona H3 (H3K27me3) — uma marca epigenética clássica de repressão transcricional. Com isso, há silenciamento de genes supressores tumorais, promovendo progressão tumoral e fenótipos mais agressivos, como observado no carcinoma gástrico difuso metastático do enunciado. O cromossomo 16 é frequentemente envolvido em cânceres gástricos, e o silenciamento de genes nessa região por ação do HOTAIR reforça o mecanismo de ação descrito.

Alternativa A: INCORRETA. lncRNAs como HOTAIR não interagem diretamente com ribossomos para induzir expressão de fatores de crescimento. Essa alternativa confunde funções típicas de RNAs mensageiros com os papéis reguladores de lncRNAs. Além disso, o enunciado menciona repressão gênica, e não ativação de fatores de crescimento.

Alternativa B: INCORRETA. Ao contrário do que é descrito, HOTAIR não recruta acetiltransferases, que estão associadas à ativação da transcrição por abertura da cromatina. O HOTAIR promove justamente o oposto: atua em parceria com metiltransferases de histonas, levando à repressão de genes, especialmente supressores tumorais.

Alternativa C: INCORRETA. A participação em loops de splicing alternativo pode ocorrer com outros tipos de lncRNAs, mas não é a principal função descrita para o HOTAIR. Além disso, o achado de H3K27me3 nas regiões promotoras aponta para um mecanismo de repressão transcricional, não de processamento alternativo do RNA.

Alternativa D: CORRETA. Esta alternativa descreve com exatidão o mecanismo molecular de ação do HOTAIR. Ele atua como guia para complexos de repressão transcricional, como o PRC2, recrutando enzimas como a EZH2, que realiza a trimetilação da histona H3 na lisina 27 (H3K27me3). Essa modificação compacta a cromatina e inativa transcrição de genes-alvo, como supressores tumorais, contribuindo para o comportamento agressivo do tumor. É a explicação mais coerente com o quadro clínico e laboratorial apresentado.

Alternativa E: INCORRETA. A função de inibir montagem de complexos de tradução por sequestro de RNAs transportadores (tRNAs) não está relacionada ao HOTAIR nem ao mecanismo epigenético descrito. Trata-se de uma explicação forçada e fora do escopo dos achados laboratoriais apresentados, que envolvem diretamente modificações em histonas e repressão transcricional.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• RINKEVICH, Yuval; BRACK, Andrew S. et al. Epigenética e Câncer: RNA não codificante e repressão gênica. Nature Reviews Cancer, 2013.

• RINDFLEISCH, T. C. et al. HOTAIR e o complexo PRC2: Papel epigenético no câncer gástrico. Journal of Gastrointestinal Cancer, 2020.

• NUSSBAUM, R. L.; MCINNES, R. R.; WILLARD, H. F. Thompson & Thompson: Genética Médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.

• ALBERTS, B. et al. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.