Dica do autor: Este paciente apresenta crises de hipoglicemia grave sem cetose (hipoglicemia hipocetótica) associadas a dor muscular, intolerância ao exercício e aumento de acilcarnitinas plasmáticas. Esse conjunto aponta para um defeito no transporte mitocondrial e na oxidação de ácidos graxos de cadeia longa.

Em condições normais, durante o jejum ou exercício prolongado, os ácidos graxos sofrem $\beta$-oxidação mitocondrial para suprir a demanda energética e fornecer acetil-CoA para a cetogênese hepática. Como os ácidos graxos de cadeia longa não atravessam livremente a membrana mitocondrial interna, eles utilizam o sistema da carnitina (shuttle):

1. No citosol, o ácido graxo é ativado pela acil-CoA sintetase em acil-CoA.

2. A carnitina aciltransferase I (CAT I) converte a acil-CoA em acilcarnitina na membrana externa.

3. A acilcarnitina entra na matriz via translocase, onde a carnitina aciltransferase II (CAT II) a reconverte em acil-CoA livre e carnitina.

Quando há deficiência de CAT II, o complexo acilcarnitina não consegue ser reconvertido em acil-CoA dentro da matriz. Isso gera o represamento e o refluxo desse composto para a circulação, resultando no aumento acentuado de acilcarnitinas plasmáticas. A falta de acil-CoA na matriz impede a $\beta$-oxidação, bloqueando a geração de ATP e de corpos cetônicos, o que leva à hipoglicemia hipocetótica e aos sintomas musculares pós-exercício.

• Alternativa A: INCORRETA. A deficiência de acil-CoA sintetase impediria a ativação inicial dos ácidos graxos no citosol, mas não explicaria o acúmulo de acilcarnitinas, pois essa etapa ocorre antes da reação com a carnitina.

• Alternativa B: INCORRETA. A deficiência de carnitina aciltransferase I (CAT I) compromete a entrada dos ácidos graxos ao nível da membrana externa, mas cursa com níveis baixos/reduzidos de acilcarnitinas plasmáticas, visto que o bloqueio impede a própria síntese do complexo acilcarnitina.

• Alternativa C: INCORRETA. A deficiência de acil-CoA desidrogenase cursa com hipoglicemia hipocetótica, mas atua na etapa enzimática da $\beta$-oxidação na matriz propriamente dita, não constituindo um defeito primário do sistema de transporte mitocondrial via carnitina.

• Alternativa D: CORRETA. A deficiência de carnitina aciltransferase II (CAT II) afeta diretamente a etapa de transporte na membrana mitocondrial interna. Ao impedir a liberação do grupo acil na matriz, gera acúmulo de acilcarnitinas no plasma e impede a $\beta$-oxidação, justificando perfeitamente os achados clínicos e laboratoriais do paciente.

• Alternativa E: INCORRETA. A deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase compromete uma etapa avançada do ciclo de reações da $\beta$-oxidação na matriz, não estando relacionada às enzimas do sistema de transporte mitocondrial.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Nelson DL, Cox MM. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed; 2021.

• Hall JE. Tratado de Fisiologia Médica de Guyton & Hall. 14ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2021.

• Spiekerkoetter U, Bennett MJ, Wanders RJA. Disorders of mitochondrial fatty-acid oxidation and related metabolic pathways. In: Valle DL, et al. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill; 2019.