Dica do autor: A terbutalina é um agente β2-adrenérgico agonista, amplamente utilizado como tocólítico para inibir contrações uterinas em situações como ameaça de parto prematuro. Seu mecanismo de ação se dá por meio da ativação dos receptores β2-adrenérgicos acoplados à proteína Gs, promovendo o aumento dos níveis intracelulares de AMP cíclico (cAMP). Esse aumento ativa a proteína quinase A (PKA), que, por sua vez, fosforila proteínas contráteis, levando ao relaxamento da musculatura lisa uterina. Contudo, com a exposição contínua ao agonista, é comum ocorrer um fenômeno chamado dessensibilização receptorial, especialmente nos receptores β2. Nesse processo, as GRKs (G protein-coupled receptor kinases) fosforilam o domínio intracelular dos receptores β2, facilitando a ligação de proteínas reguladoras como as beta-arrestinas, que promovem a internalização dos receptores e reduzem sua expressão funcional na membrana. Isso leva a uma redução progressiva na resposta ao fármaco, fenômeno conhecido como taquifilaxia. Essa alteração é específica do receptor e independe de metabolismo hepático ou de processos inflamatórios, sendo a principal causa de falha terapêutica em tocólise beta-adrenérgica de longa duração.

Alternativa A: INCORRETA. Os receptores α2-adrenérgicos têm efeitos inibitórios, mas sua atuação no útero é limitada e não é o principal mecanismo envolvido na falha terapêutica da terbutalina. Além disso, a questão pede um mecanismo específico do receptor beta-2.

Alternativa B: INCORRETA. A internalização de receptores beta-1 miocárdicos pode ocorrer por taquifilaxia, mas não está relacionada com o miométrio nem com os efeitos da terbutalina, que age primariamente em receptores beta-2.

Alternativa C: INCORRETA. A ativação de canais de potássio sensíveis ao ATP está mais associada a regulação do potencial de membrana em contextos metabólicos, como hipóxia e isquemia. Não explica a falha de resposta a um beta-agonista.

Alternativa D: INCORRETA. A via do fosfatidilinositol trifosfato (PIP3) está relacionada a receptores acoplados à proteína Gq, como os muscarínicos. Esses não são o alvo da terbutalina, nem sua modulação interfere diretamente no relaxamento miometrial promovido por beta-agonistas.

Alternativa E: CORRETA. A fosforilação dos receptores beta-2 por GRKs leva ao recrutamento de beta-arrestinas, que promovem a internalização dos receptores, resultando em dessensibilização e redução da resposta ao fármaco — fenômeno central na taquifilaxia observada com a infusão contínua de terbutalina.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Katzung BG, Trevor AJ. Farmacologia Básica e Clínica. 14ª ed. McGraw-Hill Education, 2019.
• Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, et al. Williams Obstetrics. 26ª ed. McGraw-Hill Education, 2022.
• Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC. Goodman & Gilman's: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed. McGraw-Hill Education, 2019.