Dica do autor: A diferenciação sexual feminina, ao contrário do que muitos pensam, não é um processo “passivo” por ausência do gene SRY, mas sim ativo, regulado por vias moleculares específicas que direcionam a gônada indiferenciada para a formação do ovário. Nos embriões com cariótipo 46,XX, a ausência do gene SRY impede a ativação da cascata de diferenciação testicular, mas, para que a gônada se diferencie corretamente em ovário, é fundamental a ativação de vias pró-ovarianas, como a expressão dos genes WNT4, RSPO1 e FOXL2. O WNT4 e o RSPO1 atuam juntos para suprimir a via testicular (especialmente a expressão de SOX9), promovendo o desenvolvimento do córtex gonadal e a formação dos folículos primordiais. Já o FOXL2 regula a manutenção da identidade ovariana e a diferenciação das células da granulosa. A falha em qualquer um desses elementos pode levar a quadros como disgenesia gonadal, hipoplasia ovariana ou distúrbios do desenvolvimento sexual, mesmo na presença de cariótipo 46,XX.

Alternativa A: INCORRETA. O gene SRY está localizado no cromossomo Y e é responsável pela diferenciação da gônada em testículo, promovendo a formação dos cordões seminíferos e ativação do gene SOX9. Sua ativação não ocorre em indivíduos 46,XX, e não participa da diferenciação ovariana. Portanto, essa alternativa está totalmente fora do contexto da questão.

Alternativa B: INCORRETA. O chamado fator determinante dos testículos (FDT) é justamente o SRY, e sua atuação promove a diferenciação da medula gonadal, direcionando o desenvolvimento para o fenótipo masculino. Em embriões XX, essa via não é ativada. A proliferação da medula gonadal é característica da formação dos testículos, enquanto o desenvolvimento ovariano ocorre a partir da zona cortical. Logo, essa alternativa também descreve elementos da diferenciação testicular, e não ovariana.

Alternativa C: INCORRETA. O gene SOX9 é um dos principais alvos do SRY, sendo fundamental para a diferenciação das células de Sertoli e, por consequência, para a produção do hormônio antimulleriano (AMH). Trata-se, portanto, de um fator chave da diferenciação masculina, e sua expressão deve ser inibida no desenvolvimento ovariano. Portanto, essa alternativa está totalmente equivocada no contexto de um desenvolvimento feminino.

Alternativa D: CORRETA. A diferenciação da gônada primitiva em ovário depende diretamente da ativação da via WNT4/RSPO1 e da expressão de FOXL2. Esses genes inibem a ativação de SOX9, suprimem o programa testicular e promovem o desenvolvimento do córtex gonadal com formação de folículos primordiais. Falhas nessas vias estão associadas a disgenesia gonadal 46,XX, atraso puberal e hipogonadismo hipergonadotrófico. Portanto, essa é a alternativa que corretamente identifica os fatores envolvidos no desenvolvimento ovariano e sua relação com o quadro clínico apresentado.

Alternativa E: INCORRETA. A testosterona fetal é produzida pelas células de Leydig nos testículos em desenvolvimento, sendo essencial para a diferenciação dos ductos de Wolff e virilização do embrião masculino. Ela não participa da formação dos folículos ovarianos, que se originam da proliferação do epitélio celômico da zona cortical da gônada. Além disso, folículos ovarianos não derivam de cordões corticais, mas de interações complexas entre células somáticas e germinativas femininas. Assim, essa alternativa incorre em vários erros conceituais.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• MOORE, Keith L.; PERSAUD, T. V. N.; TORCHIA, Mark G. Embriologia clínica. 11. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.

• SADLER, Thomas W. Langman: embriologia médica. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020.

• CARLSON, Bruce M. Embriologia humana e biologia do desenvolvimento. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2018.

• SHOENWOLF, Gary C. et al. Larsen: embriologia humana. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2022.