Dica do autor: A exposição à radiação ionizante causa quebra de DNA de fita dupla, um dos danos mais letais à célula. Esse tipo de agressão ativa de forma intensa a proteína p53, conhecida como a “guardião do genoma”. Uma vez ativada, p53 pode induzir apoptose, reparo do DNA ou, como neste caso, parada do ciclo celular. Um de seus principais alvos é o gene CDKN1A, que codifica a proteína p21^Cip1/Waf1, um potente inibidor de CDKs. Quando a célula detecta dano genético, p21 é expresso em altos níveis e inibe CDKs responsáveis pela fosforilação da proteína Rb, mantendo-a em sua forma ativa e hipofosforilada. Isso impede a liberação do fator de transcrição E2F, bloqueando a transição da fase G1 para S do ciclo celular. Esse mecanismo é essencial para evitar a replicação de DNA danificado, funcionando como uma estratégia de contenção do dano. No caso descrito, o acúmulo de p53, o aumento de p21 e a ausência de fosforilação da Rb são evidências claras desse bloqueio no ponto de verificação G1/S, como resposta protetora ao dano genotóxico.

Alternativa A: INCORRETA. A proteína p53 não se liga diretamente ao complexo CDK4-ciclina D. Sua ação é indireta, via indução de p21, que sim, é o responsável por inibir CDKs. Além disso, o complexo CDK4-ciclina D atua na fase G1, e não em G2, como a alternativa sugere.

Alternativa B: INCORRETA. Embora a ciclina A atue em fases mais tardias do ciclo, como S e G2, e se associe a CDK1 ou CDK2, o bloqueio principal induzido por p21 se dá na fase G1, principalmente inibindo os complexos ciclina E-CDK2 e ciclina D-CDK4. Não é esse o mecanismo prioritário no cenário da questão.

Alternativa C: INCORRETA. A ubiquitina ligase SCF atua sim na regulação de proteínas do ciclo celular, mas sua principal função não é degradar ciclina B, e sim ciclina E. A degradação de ciclina B é mediada pelo complexo APC/C, e além disso, a duplicação do DNA ocorre na fase S, anterior à atuação da ciclina B. Portanto, a lógica da alternativa está incorreta em múltiplos pontos.

Alternativa D: CORRETA. A proteína p21^Cip1/Waf1, induzida por p53, inibe a atividade do complexo ciclina E-CDK2, responsável pela fosforilação da proteína Rb no final da fase G1. A Rb hipofosforilada continua ligada ao fator E2F, impedindo a transcrição dos genes necessários à fase S. Esse mecanismo é o principal checkpoint ativado em resposta ao dano por radiação ionizante, bloqueando a transição G1/S e evitando que células com DNA danificado entrem em replicação.

Alternativa E: INCORRETA. A Cdc25 é uma fosfatase ativadora de CDKs, ou seja, estimula a progressão do ciclo celular. A sua ativação não está relacionada ao bloqueio descrito na questão. Pelo contrário, em resposta à radiação, o que se espera é sua inibição, para evitar entrada indevida na mitose.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Robbins & Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças, 10ª edição.
• Molecular Biology of the Cell – Alberts B. et al., 6ª edição.
• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21ª edição.
• Goldman-Cecil Medicina Interna, 26ª edição.
• Hall EJ, Giaccia AJ. Radiobiology for the Radiologist, 8ª edição.