Dica do autor: A fibrose hepática é uma resposta reativa e sustentada do fígado à injúria crônica, caracterizada pelo acúmulo excessivo de matriz extracelular (MEC), em especial fibrilas de colágeno (tipos I e III), que progressivamente altera a arquitetura lobular e prejudica a função hepática. Em fígado saudável, o espaço de Disse contém matriz solúvel e as células estreladas hepáticas (células de Ito) em estado quiescente, armazenando ésteres de retinol (vitamina A) em gotículas citoplasmáticas. Diante de insultos persistentes — vírus (hepatites B/C), consumo etílico crônico, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), colestase prolongada, toxinas ou exposição farmacológica — há ativação de um eixo inflamatório e parenquimal que culmina na transdiferenciação das células de Ito em miofibroblastos: perdem as gotículas de retinol, proliferam, expressam α-actina de músculo liso (α-SMA) e sintetizam grande quantidade de colágeno e outras glicoproteínas da MEC.

Os mecanismos moleculares que orquestram a fibrogênese incluem liberação de citocinas e fatores de crescimento (principalmente TGF-β, PDGF, CTGF), recrutamento e ativação de macrófagos (células de Kupffer ativadas), sinalização por vias redox e estimulação por produtos de apoptose hepatocitária. O equilíbrio entre deposição e degradação da matriz é mediado por metaloproteinases (MMPs) e seus inibidores (TIMPs); na fibrose há aumento da síntese de TIMPs e redução da atividade proteolítica, favorecendo acúmulo matricial. A capilarização sinusoidal (perda de fenestrações endoteliais e deposição de lâmina basal) é um evento complementar que agrava a disfunção hepatócito–sangue e propicia progressão da doença.

Do ponto de vista anatômico-funcional, a fibrose inicia tipicamente em padrões dependentes da etiologia (periportal em doenças colestáticas, perisinusoidal em NASH/álcool, centrolobular em hipóxia tóxica), progredindo para ponteamento septal e, finalmente, cirrose com nódulos de regeneração e disrupção do fluxo vascular. Clinicamente, isso se traduz em aumento da resistência vascular intra-hepática → hipertensão portal, resultando em varizes esofagogástricas, ascite, esplenomegalia, shunts portossistêmicos e encefalopatia; há também perda da massa funcional hepática (coagulopatia, hipoalbuminemia, icterícia, intolerância a fármacos). Diagnóstico e estadiamento são feitos por combinação de história, sorologias, exames laboratoriais (enzimas, marcadores de função), elastografia (medida da rigidez hepática), imagens e, quando necessário, biópsia hepática com coloração para colágeno (tricrômico) e imunomarcação (α-SMA).

Terapêuticas direcionadas ao processo fibrogênico incluem: remoção da injúria causadora (tratamento viral, abstinência alcoólica, controle metabólico), agentes antifibróticos em investigação (inibidores de TGF-β, antagonistas de PDGF, moduladores de MMP/TIMP), e estratégias de suporte (manejo da hipertensão portal, transplante em doença avançada). A reversibilidade parcial da fibrose é possível, especialmente em fases iniciais, pois miofibroblastos podem sofrer apoptose e há remodelação matricial, o que reforça a importância do diagnóstico precoce e da intervenção etiológica. Pequeno esquema: injúria crônica → inflamação/citocinas (TGF-β, PDGF) → ativação de células de Ito → síntese excessiva de colágeno + TIMPs ↑ → fibrose → se persistir → cirrose e hipertensão portal.

Alternativa A: INCORRETA. Os hepatócitos são as células parenquimatosas responsáveis por funções metabólicas, síntese proteica e secreção de bile; embora possam produzir fatores profibróticos quando lesionados e gerem sinais que ativam células estreladas, não são os principais responsáveis pela síntese massiva de colágeno que caracteriza a fibrose.

Alternativa B: INCORRETA. Os colangiócitos (epitélio dos ductos biliares) participam de doenças colestáticas e da reação ductular, mas não são os principais efetores da deposição de colágeno; a fibrose periductular pode decorrer de interações colangiocito–inflamação que recrutam e ativam células estreladas.

Alternativa C: CORRETA. As células estreladas hepáticas (células de Ito), quando ativadas por sinais inflamatórios e fatores de crescimento (TGF-β, PDGF), transdiferenciam em miofibroblastos e sintetizam colágeno tipos I e III e outras proteínas da MEC, sendo reconhecidas como os principais efetores da fibrose hepática.

Alternativa D: INCORRETA. As células de Kupffer são macrófagos sinusoidais fundamentais na resposta inflamatória e na liberação de citocinas que modulam a fibrogênese, mas não são as células que produzem colágeno em excesso; sua função é mais regulatória e fagocitária.

Alternativa E: INCORRETA. O endotélio sinusoidal (células endoteliais fenestradas) sofre alterações (capilarização) que contribuem para a progressão da fibrose, porém não é a principal fonte de colágeno; sua transformação e perda de fenestrações agravam a disfunção, mas o principal produtor de matriz fibrótica são as células estreladas ativadas.

Resposta: Alternativa C

Referências:
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Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiologia Médica. 13ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2016.
Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. 12th ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2011.