Dica do autor: O ponto de restrição (R-point) é um checkpoint crucial do ciclo celular localizado ao final da fase G1. Até esse ponto, a célula depende de sinais mitogênicos externos para continuar se dividindo. Uma vez transposto o R-point, a célula se compromete com a replicação do DNA, mesmo na ausência de estímulos externos. O complexo ciclina D-CDK4/6 começa a fosforilar parcialmente a proteína do retinoblastoma (Rb), permitindo a ativação progressiva de E2F e a transcrição de genes da fase S. No entanto, antes que Rb esteja totalmente fosforilada, a célula ainda pode ser inibida por sinais antiproliferativos — especialmente aqueles mediados por proteínas como p53, que é ativado em resposta a dano no DNA. O p53 induz a expressão de p21^Cip1, um inibidor de CDKs que bloqueia a atividade dos complexos ciclina E-CDK2 e ciclina D-CDK4/6, impedindo a hiperfosforilação de Rb e a liberação de E2F. Dessa forma, a célula não passa do ponto de restrição e pode entrar em quiescência ou ser direcionada para a apoptose, caso o dano seja irreparável.

Alternativa A: INCORRETA. A ativação de CDK2 por fosforilação via CDK7 (CAK) é um processo de ativação, e não de inibição. Esse evento ocorre posteriormente, quando a célula já está se preparando para entrar na fase S.

Alternativa B: INCORRETA. A liberação de E2F após hipofosforilação de Rb ainda não é suficiente para ativar plenamente os genes da fase S. A hipofosforilação é um estado intermediário; é a hiperfosforilação de Rb que leva à liberação total de E2F.

Alternativa C: INCORRETA. A indução de ciclina D por mitógenos via MAPK é um processo proliferativo, não antiproliferativo. A presença de mitógenos favorece a progressão pela fase G1, não sua inibição.

Alternativa D: INCORRETA. A degradação de p27^Kip1 é uma resposta pró-proliferação, pois remove um inibidor da CDK2, facilitando a transição G1/S. Logo, também não representa um mecanismo de bloqueio.

Alternativa E: CORRETA. Essa alternativa descreve com exatidão o principal mecanismo de inibição da transição G1/S em resposta a sinais antiproliferativos: a ativação de p53, que leva à indução de p21^Cip1, um inibidor de CDKs que bloqueia a atividade de CDK2 e impede a expressão e ação de ciclina E. Isso impede a hiperfosforilação de Rb, mantendo E2F inativo e impedindo a entrada na fase S.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Alberts, B. et al. Molecular Biology of the Cell. 6ª ed. Garland Science, 2015.
• Lodish, H. et al. Biologia Celular e Molecular. 8ª ed. Artmed, 2016.
• Cooper, G.M. The Cell: A Molecular Approach. 7ª ed. Sinauer Associates, 2019.