Dica do autor: A hematopoiese eficaz requer intensa proliferação e maturação nuclear das células precursoras, especialmente na linhagem eritroide. Para que essas células consigam se dividir e amadurecer corretamente, é fundamental que ocorra uma síntese adequada de DNA, processo que depende diretamente da disponibilidade de nucleotídeos purínicos e pirimidínicos. Nessa etapa, o ácido fólico, na sua forma ativa tetrahidrofolato (THF), atua como cofator fundamental no transporte de unidades monocarbonadas que participam da formação do timidilato (dTMP) e de purinas.

A vitamina B12, ou cobalamina, exerce um papel crucial nesse metabolismo por meio de sua atuação como cofator da metionina sintase, enzima que converte homocisteína em metionina. Essa reação é vital não só para a produção de metionina — precursora da S-adenosilmetionina, envolvida na metilação de DNA, proteínas e lipídeos — como também para a regeneração do tetrahidrofolato a partir do 5-metiltetrahidrofolato. Quando a vitamina B12 está ausente ou deficiente, ocorre um fenômeno conhecido como "armadilha do folato": o folato permanece preso na forma metilada, biologicamente inativa para a síntese de DNA, resultando em deficiência funcional de folato, mesmo quando suas concentrações séricas estão normais.

O resultado clínico dessa falência na replicação do DNA é a formação de megaloblastos — células com núcleo imaturo, cromatina frouxa, citoplasma maduro e volumoso — e hemácias grandes, conhecidas como macrócitos, visíveis no esfregaço sanguíneo. Além disso, a eritropoiese torna-se ineficaz, com maior destruição intramedular dos precursores, contribuindo para anemia megaloblástica. A deficiência de B12 também afeta neurônios e células da glia, especialmente na medula espinhal, resultando em sintomas neurológicos progressivos e potencialmente irreversíveis, como parestesias, ataxia e distúrbios de marcha.

Portanto, na deficiência de vitamina B12, o processo fisiológico central comprometido é a regeneração do tetrahidrofolato (THF), condição essencial para a manutenção da síntese de DNA nas células da linhagem vermelha.

Alternativa A: INCORRETA. O diidrofolato (DHF) é um intermediário gerado após a doação do grupo monocarbonado do THF. Sua regeneração depende da enzima diidrofolato redutase, não da B12. Não é o foco fisiopatológico da anemia megaloblástica.

Alternativa B: INCORRETA. O ácido folínico (leucovorina) é uma forma ativa de folato utilizada clinicamente para resgatar tecidos normais da toxicidade de antifolatos como o metotrexato. Não representa a forma cuja regeneração depende de B12 na fisiologia normal.

Alternativa C: CORRETA. O tetrahidrofolato (THF) é a forma ativa do folato utilizada na síntese de purinas e timidilato. Sua regeneração depende da conversão de 5-metiltetrahidrofolato por ação da vitamina B12. Sua deficiência funcional, por deficiência de B12, compromete a síntese de DNA na hematopoiese.

Alternativa D: INCORRETA. O ácido pteroilglutâmico é a forma oxidada de folato presente nos alimentos, que precisa ser convertida em THF por redução enzimática. Não é regenerada pela via dependente de B12.

Alternativa E: INCORRETA. A metionina é um produto da reação catalisada pela metionina sintase, dependente de B12. Apesar de importante, sua deficiência afeta mais as vias de metilação do que a síntese de DNA propriamente dita.

Resposta correta: Alternativa C

Referências:

• Guyton, A. C., & Hall, J. E. (2021). Tratado de Fisiologia Médica (14ª ed.). Elsevier.
  
  
• Murray, R. K., et al. (2021). Harper’s Illustrated Biochemistry (32ª ed.). McGraw-Hill Education.
  
  
• Rubin, E., & Reisner, H. M. (2020). Essencial de Patologia Rubin (6ª ed.). Wolters Kluwer.