Dica do autor: O ciclo celular é rigidamente controlado por uma série de proteínas reguladoras que garantem que as células só se dividam quando apropriado. Entre os principais pontos de controle, destaca-se a transição da fase G1 para a fase S, regulada por complexos formados entre ciclinas (como a ciclina D) e quinases dependentes de ciclinas (CDKs), especialmente o CDK4. Um dos principais freios desse sistema é a proteína p16^INK4a, que inibe a atividade do complexo ciclina D-CDK4. Quando p16 está funcional, ela impede a fosforilação da proteína Rb, mantendo-a ativa e ligada ao fator E2F, impedindo que este ative a transcrição de genes necessários para a fase S. Quando há superexpressão de ciclina D1 e perda de função da p16^INK4a, o complexo CDK4/ciclina D atua livremente, fosforilando a proteína Rb, que libera o E2F, permitindo a progressão do ciclo celular e a replicação descontrolada do DNA. Além disso, mutações em TP53, que codifica a proteína p53 — uma das principais guardiãs do genoma —, suprimem mecanismos de reparo e apoptose, colaborando para a progressão tumoral. Este cenário molecular descrito na questão representa um subtipo de câncer de mama luminal, receptor hormonal positivo, com alterações que afetam diretamente o controle do ciclo celular.

Fonte: Dabilg/Shutterstock.com

Alternativa A: INCORRETA. A ciclina D1 atua principalmente na transição G1/S do ciclo celular, e não no checkpoint G2/M. Sua superexpressão está ligada à ativação precoce do CDK4, promovendo progressão do ciclo celular na fase G1. O checkpoint G2/M é regulado por outras moléculas, como o complexo ciclina B-CDK1.

Alternativa B: INCORRETA. A p16^INK4a inibe especificamente o complexo ciclina D-CDK4, não o complexo ciclina E-CDK2, como afirmado aqui. Portanto, a explicação está equivocada quanto ao alvo molecular da p16 e também quanto à sua atuação na "mitose", pois seu papel está centrado na fase G1.

Alternativa C: INCORRETA. A mutação em TP53, ao contrário do que é afirmado, não favorece a apoptose, mas sim prejudica a capacidade da célula de entrar em apoptose em resposta a danos no DNA. O complexo CDK1/ciclina B está envolvido na transição G2/M, mas sua ativação sustentada não é uma consequência da mutação em TP53 no contexto descrito.

Alternativa D: INCORRETA. Embora a via PI3K-Akt possa ser ativada por receptores hormonais, sua ação não inibe diretamente o complexo CDK4/ciclina D. Na verdade, essa via é pró-proliferativa, ativando diversas vias que favorecem o crescimento celular, inclusive a ativação de ciclinas.

Alternativa E: CORRETA. A p16^INK4a, quando funcional, inibe o complexo CDK4/ciclina D, impedindo a fosforilação da proteína Rb. Na deficiência de p16, o complexo atua sem controle, hiperfosforilando a proteína Rb, que então libera o fator de transcrição E2F, permitindo a transição para a fase S e promovendo proliferação celular. Esse mecanismo é um dos pilares na desregulação do ciclo celular em muitos cânceres, incluindo os de mama.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Robbins & Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças, 10ª edição.
• Molecular Biology of the Cell – Alberts B. et al., 6ª edição.
• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21ª edição.
• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Breast Cancer, 2024.
• Goldman-Cecil Medicina Interna, 26ª edição.