Dica do autor: O tofacitinibe é um exemplo de inibidor seletivo das quinases Janus (JAK), representando uma nova classe de medicamentos chamados de inibidores de JAK. Esses fármacos atuam bloqueando a via de sinalização intracelular JAK-STAT, uma rota fundamental na transmissão dos sinais de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina-6 (IL-6), o interferon-gama (IFN-γ) e o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Essas citocinas não ativam receptores clássicos como os acoplados à proteína G ou canais iônicos, mas sim receptores específicos de membrana que não têm atividade tirosina quinase própria, sendo funcionalmente acoplados a proteínas JAK. Após a ligação da citocina ao seu receptor, ocorre a ativação das JAKs, que por sua vez fosforilam os fatores de transcrição STAT, levando à sua dimerização, translocação nuclear e regulação da transcrição de genes inflamatórios. O tofacitinibe atua inibindo essa fosforilação, interrompendo a cascata inflamatória.

Fonte: Dabilg/Shutterstock.com (adaptado)

Alternativa A: INCORRETA. Receptores acoplados à proteína Gs participam da sinalização de hormônios como o glucagon e a adrenalina, levando à produção de AMPc e ativação da proteína quinase A (PKA). Embora essa via seja relevante em vários sistemas, não corresponde à sinalização mediada por citocinas inflamatórias como IL-6 ou IFN-γ.

Alternativa B: INCORRETA. Canais ativados por ligante, como os receptores nicotínicos da acetilcolina, são ionotrópicos e promovem fluxos rápidos de íons, como sódio ou cálcio, com ação imediata. Citocinas pró-inflamatórias não atuam por meio de canais iônicos, e sim por receptores com função sinalizadora intracelular, o que inviabiliza essa alternativa.

Alternativa C: INCORRETA. Embora alguns hormônios e fatores de crescimento (como a insulina e o EGF) ativem receptores tirosina quinase autônomos, esse não é o caso das citocinas inflamatórias envolvidas na artrite reumatoide. Receptores como o da IL-6 e do IFN-γ necessitam da associação com JAKs, pois não possuem atividade quinase intrínseca. Logo, essa alternativa está incorreta.

Alternativa D: INCORRETA. Receptores nucleares são típicos de hormônios lipossolúveis, como esteroides e hormônios tireoidianos, que entram na célula e agem diretamente como fatores de transcrição. Citocinas não atuam por essa via, pois são moléculas hidrossolúveis que necessitam de receptores de membrana e cascatas de sinalização intracelular.

Alternativa E: CORRETA. Os receptores ativados por citocinas como IL-6, IFN-γ e GM-CSF estão funcionalmente associados a quinases Janus (JAKs). Após a ligação da citocina, ocorre a fosforilação de JAKs, ativação dos fatores de transcrição STAT, que dimerizam e translocam-se ao núcleo, modulando a expressão gênica de proteínas inflamatórias. O tofacitinibe bloqueia essa via, impedindo a progressão da resposta inflamatória.

Resposta: Alternativa E.

Referências:
GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.
HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.