Dica do autor: A ataxia-telangiectasia (AT) é uma doença genética autossômica recessiva rara, causada por mutações bialélicas no gene ATM (ataxia telangiectasia mutated). Esse gene codifica uma proteína quinase chave na resposta celular a quebras duplas de fita no DNA – um dos tipos mais graves de lesões genômicas. A proteína ATM é ativada principalmente após radiação ionizante ou estresse replicativo, e atua fosforilando diversos alvos celulares envolvidos na detecção do dano, parada do ciclo celular, ativação de vias de reparo (especialmente a recombinação homóloga) e apoptose, quando necessário. A falha nessa via leva a uma grande instabilidade genômica, explicando as múltiplas manifestações clínicas da doença, como ataxia cerebelar progressiva, telangiectasias, imunodeficiência, e altíssima predisposição a neoplasias (como linfomas e leucemias). Portanto, o processo mais diretamente afetado é o reparo de quebras duplas de DNA por recombinação homóloga, que depende diretamente da atuação da proteína ATM.

Alternativa A: INCORRETA. O reparo por excisão de base (BER) é um mecanismo responsável por corrigir lesões pequenas, como oxidações, alquilações e desaminações, que geralmente ocorrem em bases únicas. Embora importante para a manutenção genômica, o BER não depende da proteína ATM e não está diretamente comprometido na ataxia-telangiectasia.

Alternativa B: INCORRETA. O reparo por excisão de nucleotídeos (NER) é o principal mecanismo de correção de dímeros de timina causados por radiação ultravioleta (UV), sendo alterado em doenças como a xeroderma pigmentoso. Já a radiação ionizante, que causa quebras duplas de DNA, é justamente o gatilho da via dependente de ATM – portanto, NER não é o principal defeito na ataxia-telangiectasia.

Alternativa C: INCORRETA. O sistema de reparo de pareamento errôneo (MMR) é essencial para corrigir erros de replicação, como inserções, deleções ou pareamentos incorretos. Alterações no MMR estão envolvidas, por exemplo, na síndrome de Lynch (HNPCC), e não estão diretamente relacionadas à deficiência de ATM.

Alternativa D: CORRETA. A via de recombinação homóloga (HR) é fundamental no reparo de quebras duplas de fita no DNA, e depende da sinalização mediada pela proteína ATM. Na ataxia-telangiectasia, a mutação bialélica em ATM impede a ativação adequada dessa via, levando à acumulação de danos genéticos, instabilidade cromossômica e predisposição a cânceres hematológicos. Essa é a alteração molecular mais diretamente relacionada ao quadro clínico da doença.

Alternativa E: INCORRETA. Embora a fosforilação da RNA polimerase II possa estar envolvida em respostas a danos no DNA, não é esse o processo central alterado na síndrome em questão. A inibição da transcrição gênica não é o mecanismo mais comprometido na ataxia-telangiectasia, e sim a sinalização e reparo de quebras duplas.

Resposta correta: Alternativa D.

Referências:

• NELSON, David L.; COX, Michael M. Lehninger: princípios de bioquímica. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2021.

• DEVLIN, Thomas M. Bioquímica: manual do estudante. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.

• RODWELL, Victor W. Bioquímica ilustrada de Harper. 31. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.