Dica do autor: No tratamento do carcinoma de pulmão de não pequenas células (CPNPC) em estádio IV, o avanço das terapias imunológicas mudou significativamente o prognóstico de pacientes com expressão elevada de PD-L1, especialmente quando o escore tumoral proporcional (TPS) é superior a 50%. Nessas situações, inibidores de checkpoint imunológico como o pembrolizumabe são indicados como monoterapia de primeira linha, desde que não haja mutações em EGFR ou rearranjos de ALK, o que é exatamente o caso do paciente descrito. O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal anti-PD-1, cuja função é bloquear o receptor PD-1 presente na superfície dos linfócitos T, impedindo que ele interaja com seus ligantes PD-L1 e PD-L2, que costumam ser expressos pelas células tumorais como uma estratégia de evasão imunológica. Ao interromper essa ligação, o medicamento restaura a atividade efetora dos linfócitos T, permitindo que eles reconheçam e destruam as células tumorais.

Fonte: Acervo Sanar

Alternativa A: CORRETA. Essa alternativa descreve com precisão o mecanismo de ação do pembrolizumabe e de outros anticorpos anti-PD-1, como o nivolumabe. Ao bloquear o receptor PD-1 nos linfócitos T, o pembrolizumabe impede a ligação com seus ligantes PD-L1 e PD-L2, que normalmente induziriam inibição da resposta imune. Com esse bloqueio, ocorre restauração da função efetora das células T, permitindo o ataque contra as células tumorais. Este é o mecanismo-chave de atuação da imunoterapia de checkpoint, validado por diversos estudos clínicos.

Alternativa B: INCORRETA. Embora existam anticorpos monoclonais que atuam diretamente sobre o PD-L1 (como o atezolizumabe), não é o caso do pembrolizumabe, que atua sobre o receptor PD-1, e não sobre seu ligante. Além disso, o PD-L1 não interage com o CTLA-4, mas sim com o próprio PD-1, portanto, a descrição da alternativa contém erro conceitual duplo.

Alternativa C: INCORRETA. O pembrolizumabe não é um agonista do PD-1, mas sim um antagonista (bloqueador). Ao contrário do que é descrito, ele inibe a sinalização inibitória induzida por PD-L1/PD-L2, permitindo que a célula T mantenha sua atividade funcional. Um agonista manteria ou até acentuaria a inibição imunológica, o que não é o objetivo da imunoterapia.

Alternativa D: INCORRETA. O PD-L1 não está relacionado à sinalização inibitória dos linfócitos B, e sim à regulação da função dos linfócitos T. Além disso, não há efeito direto sobre resposta humoral (anticorpos) neste tipo de tratamento. O papel do pembrolizumabe é reativar a resposta citotóxica T, e não estimular imunidade humoral, o que invalida a afirmação da alternativa.

Alternativa E: INCORRETA. A ligação de pembrolizumabe ao PD-1 não provoca apoptose direta nas células tumorais. O medicamento modula a resposta imune, permitindo que os linfócitos T exerçam sua ação citotóxica naturalmente. A via extrínseca de apoptose (mediada por Fas/FasL ou TNF) não é diretamente ativada pelo pembrolizumabe; ela pode ser indiretamente ativada pelos linfócitos T restaurados, mas não como efeito farmacológico direto da droga.

Resposta correta: Alternativa A

Referências:

• Hirsch FR, Scagliotti GV, Mulshine JL, et al. Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet. 2017;389(10066):299-311.
• UpToDate. Systemic therapy for advanced non-small cell lung cancer with PD-L1 expression (acesso em junho de 2025).
• NCCN Guidelines – Non-Small Cell Lung Cancer, versão atualizada.
• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21ª edição. Capítulo: “Terapias imunológicas em oncologia”.
• Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol. 2015.