Dica do autor: A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença autossômica dominante caracterizada por níveis elevados de LDL-colesterol (LDL-C) desde o nascimento. Seu principal mecanismo fisiopatológico está relacionado a mutações no gene que codifica o receptor de LDL (LDLR), levando a uma diminuição na captação hepática do LDL plasmático.
Consequentemente, o LDL permanece circulante por mais tempo, resultando em acúmulo de colesterol no sangue e formação precoce de placas ateroscleróticas. Em formas mais graves (homozigóticas), pode ocorrer xantomas tendíneos, arco corneano precoce e doença arterial coronariana antes dos 30 anos.

Alternativa A: INCORRETA. A HMG-CoA redutase é a enzima limitante na síntese endógena de colesterol e é o alvo terapêutico das estatinas. Embora sua inibição farmacológica reduza o colesterol plasmático, defeitos nessa enzima não estão associados à hipercolesterolemia familiar. Na verdade, uma mutação que aumentasse sua atividade poderia elevar os níveis de colesterol, mas não é o mecanismo primário da HF.

Alternativa B: CORRETA. A hipercolesterolemia familiar é causada, em sua forma clássica, por defeitos nos receptores de LDL (LDLR), que reduzem ou impedem a captação de LDL pelas células hepáticas. Com isso, o LDL permanece mais tempo na circulação, acumulando-se no plasma. Essa falha na remoção do LDL é o principal mecanismo fisiopatológico da HF, e está presente tanto em formas heterozigóticas (mais leves) quanto homozigóticas (mais graves e precoces).

Alternativa C: INCORRETA. A lipase lipoproteica (LPL) atua principalmente no metabolismo dos quilomícrons e VLDL, promovendo a hidrólise de triglicerídeos para liberar ácidos graxos. Um aumento da atividade dessa enzima não está relacionado à hipercolesterolemia, e sim à redução de triglicerídeos. Além disso, sua deficiência causa hipertrigliceridemia, e não hipercolesterolemia.

Alternativa D: INCORRETA. Embora mutações na apolipoproteína B-100 (apoB-100) possam afetar a ligação ao receptor de LDL e estejam associadas a um tipo de dislipidemia familiar conhecida como hipercolesterolemia familiar por defeito de apoB-100, esse quadro é menos comum e menos grave do que aquele causado por defeitos no receptor de LDL propriamente dito. Portanto, embora possível, não representa a principal causa da HF clássica.

Alternativa E: INCORRETA. A colesterol esteril transferase (ACAT) é uma enzima envolvida na esterificação do colesterol intracelular para armazenamento. Um aumento de sua atividade não explica os níveis elevados de colesterol LDL circulante. Seu papel está mais relacionado ao armazenamento do colesterol dentro das células, e não à regulação da concentração plasmática de LDL.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Goldstein, J. L.; Brown, M. S. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell, 2015.
• Nelson, D. L.; Cox, M. M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 7ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
• Guyton, A. C.; Hall, J. E. Tratado de Fisiologia Médica. 14ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2021.