Dica do autor: A Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) é uma reação idiossincrática potencialmente fatal ao uso de neurolépticos, caracterizada por hipertermia, rigidez muscular extrema, instabilidade autonômica e rabdomiólise. Estudos recentes indicam que fatores genéticos desempenham um papel crucial na predisposição ao desenvolvimento dessa síndrome. O gene DRD2, que codifica o receptor de dopamina tipo 2, apresenta polimorfismos que podem alterar a sensibilidade ao bloqueio dopaminérgico, tornando alguns indivíduos mais vulneráveis aos efeitos adversos dos antipsicóticos. Além disso, variações no gene CYP2D6, responsável pela metabolização de muitos neurolépticos, podem resultar em metabolizadores lentos, aumentando a concentração plasmática dessas drogas e potencializando seu efeito bloqueador de D2. Essa interação entre genética e farmacocinética pode explicar por que alguns pacientes desenvolvem SNM mesmo com doses terapêuticas de antipsicóticos.

Alternativa A: INCORRETA. Os genes SERT e HTR2A estão envolvidos na neurotransmissão serotoninérgica e desempenham um papel fundamental em transtornos do humor e na resposta a antidepressivos, mas não estão diretamente relacionados ao risco aumentado de SNM. A síndrome serotoninérgica, que envolve hiperreflexia e clônus, é frequentemente confundida com SNM, mas possui fisiopatologia distinta.

Alternativa B: INCORRETA. O gene MAO-A codifica a enzima monoaminoxidase A, responsável pela degradação de monoaminas, incluindo dopamina, serotonina e noradrenalina. Embora variantes desse gene possam afetar a neurotransmissão, não há evidências diretas de que polimorfismos no MAO-A aumentem a suscetibilidade à SNM.

Alternativa C: INCORRETA. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro, e alterações em sua síntese podem estar envolvidas em doenças neurodegenerativas, como esquizofrenia e transtornos do espectro do autismo. No entanto, a SNM é predominantemente causada pelo bloqueio dopaminérgico súbito, e não há associação estabelecida entre deficiência na síntese de glutamato e maior risco de SNM.

Alternativa D: INCORRETA. O VMAT2 (transportador vesicular de monoaminas tipo 2) regula o armazenamento e a liberação de dopamina nas terminações sinápticas. Polimorfismos nesse gene estão mais frequentemente associados a distúrbios do movimento, como discinesia tardia, e não à SNM. O problema central na SNM é a redução abrupta da neurotransmissão dopaminérgica, e não o acúmulo de dopamina nos neurônios.

Alternativa E: CORRETA. A predisposição genética para a Síndrome Neuroléptica Maligna está fortemente associada a polimorfismos no gene DRD2, que podem modificar a afinidade dos receptores D2 pelos neurolépticos, tornando alguns indivíduos mais sensíveis ao bloqueio dopaminérgico. Além disso, variações no CYP2D6, um gene envolvido no metabolismo de muitos antipsicóticos, podem levar a uma metabolização reduzida dos fármacos, resultando em maior acúmulo dessas drogas no organismo e, consequentemente, maior bloqueio dos receptores D2. Isso explica por que pacientes com variantes de metabolização lenta podem apresentar risco aumentado de SNM mesmo com doses convencionais de neurolépticos.

Resposta correta: Alternativa E.

Referência: Taylor, D., & Barnes, T. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 14ª ed. Wiley-Blackwell, 2021.