Dica do autor: O glioblastoma multiforme (GBM) é um dos tumores cerebrais mais agressivos, caracterizado por proliferação celular intensa, invasividade, resistência à apoptose e instabilidade genômica. Um dos eventos moleculares mais comuns nesse tipo de tumor é a mutação do gene TP53, que codifica a proteína p53, conhecida como o “guardião do genoma”. Em situações de estresse celular, como dano ao DNA, a p53 é ativada e promove a parada do ciclo celular em G1 (por meio da ativação de p21, que inibe CDK2), além de induzir reparo do DNA ou apoptose. A perda funcional da p53, como descrito na questão, faz com que as células tumorais não interrompam o ciclo celular diante de lesões no genoma, permitindo que sigam se dividindo de forma descontrolada, mesmo sob estresse genotóxico. Isso resulta em instabilidade cromossômica, marca registrada de tumores agressivos como o GBM. Assim, o escape do ponto de checagem G1, por falha na ativação de inibidores das CDKs, especialmente p16 e p21, é um dos pilares da proliferação celular aberrante em neoplasias com perda de TP53.

Alternativa A: INCORRETA. A p21 é um inibidor da CDK2 e é ativada diretamente pela p53 funcional. Se há perda de TP53, como no caso descrito, é esperado que p21 esteja suprimida, e não superexpressa. Além disso, mesmo que houvesse ativação de ciclina E/CDK2, isso não levaria à superexpressão compensatória de p21, pois a via regulatória está comprometida. Portanto, essa alternativa contradiz o mecanismo fisiopatológico central descrito.

Alternativa B: INCORRETA. A proteína Rb é outro importante regulador do ciclo celular, atuando como freio na transição G1-S ao inibir E2F. Sua degradação pode ocorrer em contextos de sinalização mitogênica intensa, mas o enunciado foca na instabilidade cromossômica sob estresse genotóxico. O problema central descrito é a falha em interromper a mitose em resposta a dano genético, função clássica da p53, e não um mecanismo diretamente relacionado à degradação de Rb.

Alternativa C: CORRETA. A p16 é um inibidor de CDK4, cuja função é bloquear a progressão da fase G1 do ciclo celular ao impedir a fosforilação de Rb. Em conjunto com a p21, ela atua como freio ao ciclo celular em momentos de estresse celular. No caso descrito, a perda funcional do TP53 impede a ativação de p21, e frequentemente está associada à falha na expressão de p16. Isso leva ao escape do ponto de checagem G1, permitindo que a célula avance para a replicação do DNA mesmo com lesões genômicas, contribuindo para a instabilidade cromossômica e proliferação tumoral agressiva. Esse é o mecanismo mais compatível com os achados do caso clínico.

Alternativa D: INCORRETA. As vias ATM e ATR são centrais na resposta ao dano ao DNA, sendo ativadas por lesões de fita dupla ou simples, respectivamente. No entanto, a fosforilação cruzada de ciclina B/CDK1 não é um mecanismo típico de ativação dessas vias, e esse processo está mais relacionado à regulação da entrada na mitose, não à interrupção do ciclo em G1. Além disso, o enunciado descreve falha na interrupção da divisão celular sob estresse genotóxico, um cenário que depende fundamentalmente da integridade da via p53, e não da ativação não regulada de ATM/ATR.

Alternativa E: INCORRETA. A separase é a enzima responsável por clivar a coesina, permitindo a separação das cromátides irmãs na anáfase. A fosforilação anormal da coesina poderia interferir na segregação cromossômica, sim, mas isso se relaciona mais diretamente à metáfase/análise da mitose, e não à falha na interrupção do ciclo celular após dano ao DNA, que é o cerne do problema aqui. Logo, não é o mecanismo mais diretamente implicado no quadro descrito.

Resposta correta: Alternativa C

Referências:

• Alberts, B. et al. Biologia Molecular da Célula, 6ª edição. Artmed, 2017.
• Robbins & Cotran. Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 10ª edição. Elsevier, 2021.
• Weinberg, R. A. The Biology of Cancer, 2ª edição. Garland Science, 2013.
• Thompson & Thompson. Genética Médica, 9ª edição. Elsevier, 2023.
• Louis DN, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro-Oncology, 2021.