Dica do autor: a formação de genes de fusão por translocações cromossômicas é um dos mecanismos moleculares mais bem estabelecidos de ativação de oncogenes. Um exemplo clássico ocorre na leucemia mieloide crônica (LMC), em que uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22 — conhecida como translocação t(9;22)(q34;q11) — resulta na formação do cromossomo Filadélfia (Philadelphia chromosome). Essa translocação leva à fusão do gene ABL1 (do cromossomo 9) com o gene BCR (do cromossomo 22), originando o oncogene BCR-ABL, que codifica uma tirosina-quinase constitutivamente ativa. Essa proteína promove proliferação celular descontrolada e bloqueio da apoptose nas células mieloides. O entendimento desse mecanismo permitiu o desenvolvimento de terapias alvo específicas, como o imatinibe, um inibidor da tirosina-quinase BCR-ABL, que revolucionou o tratamento da LMC.

Alternativa A: INCORRETA. Mutação silenciadora em códon de parada geralmente não ativa oncogenes, mas sim impede a produção de proteínas funcionais. Além disso, não está relacionada à formação de genes de fusão.

Alternativa B: INCORRETA. A inserção de retrovírus germinativo é um mecanismo potencial de alteração genética, mas não explica a formação de genes de fusão como o BCR-ABL, tampouco está implicado na LMC.

Alternativa C: INCORRETA. A hipermetilação de promotores leva ao silenciamento gênico, geralmente de genes supressores tumorais, e não à ativação de oncogenes por fusão, como no caso do BCR-ABL.

Alternativa D: CORRETA. A translocação cromossômica t(9;22) com formação do gene de fusão BCR-ABL é o evento genético definidor da LMC, responsável pela ativação de uma tirosina-quinase oncogênica.

Alternativa E: INCORRETA. A deleção do gene TP53 é um mecanismo clássico de perda de função de gene supressor tumoral, e não resulta em ativação de oncogenes por fusão gênica.

Resposta correta: Alternativa D.

Referências:

• Robbins & Cotran Patologia: Bases Patológicas das Doenças, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas e Jon C. Aster

• Patologia, de Luiz Carlos Uchôa Junqueira e José Carneiro

• Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina, de Emanuel Rubin e Howard Reisner