Dica do autor: A tolerância ao uso prolongado de nitratos orgânicos, como a nitroglicerina, é um fenômeno clínico bem reconhecido, caracterizado pela redução da eficácia terapêutica desses agentes vasodilatadores com o passar do tempo. Os nitratos atuam liberando óxido nítrico (NO), que ativa a enzima guanilato ciclase solúvel, elevando os níveis intracelulares de GMPc e promovendo relaxamento da musculatura lisa vascular. Com o uso crônico, ocorre uma diminuição progressiva da conversão enzimática dos nitratos em NO, processo que depende de cofatores como a glutationa e enzimas redox, como a aldeído desidrogenase mitocondrial (ALDH2). Essa redução na bioativação resulta na menor geração de NO e, consequentemente, em menor resposta vasodilatadora, caracterizando a tolerância. Outros fatores contribuintes incluem o aumento do estresse oxidativo e a ativação de sistemas compensatórios vasoconstritores, mas o principal mecanismo bioquímico está na diminuição da conversão dos nitratos em NO.

Alternativa A: INCORRETA. O aumento da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona é um mecanismo compensatório que pode contribuir secundariamente para a tolerância, mas não é o principal mecanismo bioquímico responsável pela perda de eficácia dos nitratos.

Alternativa B: CORRETA. A tolerância aos nitratos está associada à diminuição da conversão enzimática dos nitratos em óxido nítrico no músculo liso vascular, devido à inativação ou depleção de enzimas redox como a ALDH2. Esse é o principal mecanismo bioquímico envolvido.

Alternativa C: INCORRETA. A biodisponibilidade hepática dos nitratos, como o dinitrato de isossorbida, é variável, mas a tolerância não decorre da indução hepática ou do aumento da metabolização, e sim de mecanismos no tecido-alvo vascular.

Alternativa D: INCORRETA. A guanilato ciclase solúvel é o alvo intracelular ativado pelo NO. Não há bloqueio competitivo por metabólitos dos nitratos nesse contexto. A tolerância está relacionada à geração deficiente de NO.

Alternativa E: INCORRETA. A superexpressão dos receptores beta-adrenérgicos pode ocorrer em outros contextos de insuficiência cardíaca, mas não está envolvida na tolerância bioquímica aos nitratos.

Resposta correta: alternativa B

Referências:

• Katzung BG, Trevor AJ. Farmacologia Básica e Clínica. 15ª ed. McGraw Hill; 2021.
• Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed. AMGH; 2019.
• Münzel T, Daiber A. “Mechanisms underlying nitrate tolerance.” Circulation. 2011;123(19):2132-44.