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Mecanismo de lesão do LES é a autoimunidade, assim podemos afirmar que existe uma maior probabilidade de desenvolverem outras doenças de autoimunidades órgãos específicos como: tireoidite de Hashimoto, miastenia gravis, vitiligo e anemia perniciosa.
Um mecanismo imune fortemente associado ao LES é a deficiência dos componentes do complemento como C1q, C2 e C4, responsável por uma diminuição da apoptose das células e uma maior formação de autoanticorpos.
Diversas anormalidades no sistema imune são descritas no LES, como um aumento de interleucinas IL-2 e TGF-beta, estimulando os linfócitos T CD4+ e CD8+.
O principal defeito no sistema imune do paciente com LES é a imunidade celular, que estimula linfócitos citotóxicos a não reconhecerem os antígenos do próprio organismo.