Dica do autor: A paciente apresenta um quadro clínico clássico da Síndrome de Turner, caracterizado por baixa estatura, linfedema ao nascimento, disgenesia gonadal e hipogonadismo hipergonadotrófico. A condição genética mais comum associada à síndrome é a monossomia do cromossomo X (45,X), mas também são frequentes os casos em mosaico, como o descrito na questão (45,X/46,XX). Um ponto-chave aqui é o envolvimento do fenômeno de inativação do cromossomo X. Em mulheres típicas (46,XX), ocorre a inativação epigenética de um dos cromossomos X em cada célula, mecanismo essencial para equilibrar a expressão gênica com os homens (46,XY). Essa inativação é feita por meio da metilação de regiões promotoras e formação de heterocromatina facultativa, que silenciam funcionalmente aquele cromossomo. No contexto da Síndrome de Turner com mosaicismo, há menos cópias funcionais dos genes ligados ao X, inclusive dos genes que escapam da inativação do X, o que compromete o desenvolvimento normal de várias estruturas, especialmente ovários. Assim, o fenômeno epigenético mais diretamente implicado é a inativação do cromossomo X por metilação, e sua repercussão funcional é a redução na expressão de genes cruciais ao desenvolvimento reprodutivo e físico.

Alternativa A: INCORRETA. A hipometilação global não é uma característica da Síndrome de Turner. Além disso, duplicação gênica compensatória não ocorre nesse quadro. O risco aumentado de tumor germinativo pode ser observado em algumas disgenesias gonadais com presença de material do cromossomo Y, o que não foi descrito nesse caso. A alternativa traz uma interpretação incorreta do mecanismo epigenético envolvido.

Alternativa B: INCORRETA. Não há rearranjo equilibrado entre cromossomos X e 21 descrito no enunciado. O quadro é de mosaicismo 45,X/46,XX, ou seja, ausência total de um cromossomo X em parte das células. Isso impacta diretamente a dosagem de genes ligados ao X, especialmente os que não sofrem inativação, sendo esse o mecanismo mais relevante na síndrome, e não uma translocação equilibrada.

Alternativa C: CORRETA. A inativação do cromossomo X por metilação de regiões promotoras, com formação de heterocromatina facultativa, é exatamente o fenômeno epigenético normal que acontece em mulheres 46,XX. No caso de mosaicismo 45,X/46,XX, como descrito na paciente, há desequilíbrio na expressão dos genes do X, especialmente os que escapam à inativação, levando aos sinais clínicos da Síndrome de Turner. A repercussão funcional é, portanto, a redução da expressão gênica de genes essenciais ao crescimento e função gonadal. A alternativa está correta e bem formulada.

Alternativa D: INCORRETA. O enunciado não sugere reativação anômala de genes do X, mas sim hipermetilação e inativação, ou seja, silenciamento aumentado, não o oposto. A perda da metilação e reativação gênica são características observadas em algumas doenças do espectro do câncer ou em disfunções de imprinting, não neste caso.

Alternativa E: INCORRETA. Não há evidência de que mitocôndrias realizem supressão epigenética direta no DNA nuclear, tampouco compactação de regiões subteloméricas por esse mecanismo. Essa alternativa foge do contexto da epigenética clássica ligada à inativação do X, que é o mecanismo central da síndrome descrita.

Resposta correta: Alternativa C

Referências:

• NUSSBAUM, R. L.; MCINNES, R. R.; WILLARD, H. F. Thompson & Thompson: Genética Médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.

• JAMESON, J. Larry et al. Harrison: Medicina Interna. 21. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2022.

• GRAVENA, Aline et al. Síndrome de Turner: aspectos clínicos, diagnósticos e terapêuticos. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, 2012.

• LYON, M. F. Gene Action in the X-chromosome of the Mouse (Mus musculus L.). Nature, 1961.