Dica do autor: A fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) é a principal enzima reguladora da via glicolítica, catalisando a conversão de frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bisfosfato, uma das etapas irreversíveis da glicólise. Trata-se de uma enzima altamente sensível ao estado energético da célula, sendo regulada por diversos metabólitos: é ativada por AMP e frutose-2,6-bisfosfato e inibida por ATP e citrato. No diabetes tipo 2 mal controlado, ocorre resistência à insulina e a glicose não é eficientemente captada pelas células, mesmo com hiperglicemia. Isso resulta em um estado de falso jejum celular, onde os tecidos periféricos apresentam baixa atividade glicolítica e ativação de vias como gliconeogênese e lipólise. Como consequência, ocorre acúmulo de intermediários como o citrato no fígado, que é um potente inibidor da PFK-1, inibindo a glicólise hepática. Já o frutose-2,6-bisfosfato, principal ativador da PFK-1, é reduzido pela ação do glucagon e ausência de insulina. Portanto, a atividade da PFK-1 encontra-se diminuída, apesar da hiperglicemia, por mecanismos intracelulares de inibição.

Alternativa A: INCORRETA. O ATP é um inibidor alostérico da PFK-1, pois sinaliza que a célula já possui energia suficiente. Assim, níveis elevados de ATP diminuem a atividade da PFK-1, e não aumentam. Isso é exatamente o oposto do que ocorre em estados de alta demanda energética.

Alternativa B: INCORRETA. O AMPc (adenosina monofosfato cíclico) não regula diretamente a PFK-1. No entanto, ele ativa a proteína quinase A (PKA), que regula a atividade da PFK-2/FBPase-2, diminuindo os níveis de frutose-2,6-bisfosfato. A queda desse metabólito sim leva à diminuição da atividade da PFK-1. Mas dizer que o AMPc diretamente reduz a PFK-1 é uma imprecisão bioquímica.

Alternativa C: INCORRETA. A frutose-2,6-bisfosfato é de fato o principal ativador alostérico da PFK-1, mas no contexto de diabetes tipo 2 descompensado, os níveis desse ativador estão reduzidos, pois sua produção é estimulada pela insulina. Como a insulina está ausente ou inefetiva, não há aumento da frutose-2,6-bisfosfato, e, portanto, não há aumento da atividade da PFK-1.

Alternativa D: CORRETA. O citrato é um inibidor alostérico clássico da PFK-1. No contexto de diabetes tipo 2 mal controlado, o fígado entra em estado catabólico, com ativação da gliconeogênese e acúmulo de citrato oriundo do ciclo de Krebs. Esse acúmulo sinaliza excesso de precursores energéticos, inibindo a glicólise hepática via inibição da PFK-1. Isso agrava a hiperglicemia, já que o fígado continua produzindo glicose via gliconeogênese mesmo com altos níveis plasmáticos de glicose.

Alternativa E: INCORRETA. A hiperglicemia afeta indiretamente a atividade da PFK-1, principalmente através da regulação hormonal e metabólica. A ausência ou ineficiência da insulina reduz os níveis de frutose-2,6-bisfosfato, enquanto o acúmulo de citrato inibe diretamente a PFK-1. Portanto, a atividade da enzima é sim afetada pela hiperglicemia crônica, ainda que o efeito ocorra indiretamente.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Harper, H. A., Rodwell, V. W., et al. (2019). Bioquímica Ilustrada de Harper. 31ª ed. AMGH.
• Guyton, A. C., & Hall, J. E. (2021). Tratado de Fisiologia Médica. 14ª ed. Elsevier.
• Murray, R. K. et al. (2020). Bioquímica de Harper. 31ª ed. Guanabara Koogan.