Dica do autor: O canabidiol (CBD) é um dos principais fitocanabinoides extraídos da planta Cannabis sativa, e diferentemente do THC, não possui efeitos psicoativos, o que o torna especialmente interessante para uso em epilepsias refratárias, como a Síndrome de Lennox-Gastaut. Seu mecanismo de ação é complexo e multifacetado, envolvendo múltiplos alvos moleculares além dos receptores canabinoides clássicos (CB1 e CB2). Na verdade, o CBD tem baixa afinidade direta por esses receptores e age como modulador alostérico negativo do CB1, reduzindo os efeitos do THC. Além disso, atua sobre canais iônicos como TRPV1, receptores de serotonina como o 5-HT1A, e enzimas como a CYP450 e a FAAH, que degrada endocanabinoides como a anandamida, potencializando seus efeitos. Do ponto de vista farmacocinético, o CBD tem baixa biodisponibilidade oral (cerca de 6-19%), pois sofre extenso metabolismo de primeira passagem hepático, sendo metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2C19. A excreção ocorre majoritariamente pela urina após metabolização. Efeitos adversos comuns incluem sonolência, perda de apetite, diarreia e elevações de transaminases, especialmente em uso concomitante com anticonvulsivantes como valproato.

Alternativa A: INCORRETA. O CBD não atua como agonista direto dos receptores CB1 e CB2, e sua biodisponibilidade oral é baixa, justamente por causa do metabolismo hepático intenso. Além disso, não é excretado predominantemente pela bile de forma inalterada, mas sim metabolizado antes da excreção.

Alternativa B: INCORRETA. Embora o CBD iniba a enzima FAAH, esse não é seu principal mecanismo terapêutico nas epilepsias. Além disso, sua afinidade pelos receptores canabinoides é baixa, o que invalida parte da premissa da alternativa.

Alternativa C: INCORRETA. O CBD não é um agonista parcial de CB1, e não sofre metabolização por enzimas inespecíficas. Além disso, não é eliminado por via pulmonar, o que não é fisiologicamente coerente para esse tipo de molécula.

Alternativa D: CORRETA. O CBD age como modulador alostérico negativo dos receptores CB1 e CB2, ou seja, modula indiretamente a atividade desses receptores sem ativá-los diretamente. Possui baixa biodisponibilidade oral devido ao extenso metabolismo de primeira passagem hepático, sendo metabolizado por CYP3A4 e CYP2C19. Seus metabólitos são excretados principalmente pela urina, o que justifica seu perfil clínico e os efeitos adversos observados.

Alternativa E: INCORRETA. O CBD não é um inibidor irreversível de TRPV1 e 5-HT1A — ele atua como agonista funcional ou modulador desses receptores. Além disso, tem ampla distribuição corporal, principalmente nos tecidos lipofílicos, incluindo o SNC, e não sofre excreção apenas por conjugação com glicuronídeos, embora essa via possa ocorrer em menor grau.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica. 13ª ed. AMGH, 2023.
• Katzung BG. Farmacologia básica e clínica. 15ª ed. AMGH, 2021.
• Rang HP et al. Farmacologia. 9ª ed. Elsevier, 2020.
• Hilal-Dandan, R. & Brunton, L.L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2ª ed. AMGH, 2023.