Dica do autor: O ciclo celular é regulado por uma série de complexos formados por ciclinas e quinases dependentes de ciclinas (CDKs). Um dos momentos mais críticos é a transição da fase G1 para a fase S, onde a célula decide se irá de fato iniciar a replicação do DNA. Esse processo é orquestrado pelo complexo ciclina E-CDK2, cuja principal função é ativar genes necessários à síntese de DNA, possibilitando a entrada na fase S. Embora o complexo CDK4/6-ciclina D seja responsável por iniciar a fosforilação da proteína Rb no início da G1, quem completa esse processo para liberar totalmente o fator E2F é justamente o complexo ciclina E-CDK2. A inibição específica de CDK2 leva ao bloqueio dessa progressão, fazendo com que as células fiquem retidas em G1, como descrito na questão. O fato de não haver alteração na fosforilação de Rb sugere que a via CDK4/6 ainda está funcional, e que o bloqueio da replicação ocorre mais tardiamente, na fase de preparação para a síntese de DNA. Esse mecanismo tem sido explorado como estratégia terapêutica para tumores que não dependem da via do receptor HER2, como os tumores de mama luminais HER2-negativos.

Alternativa A: INCORRETA. O complexo ciclina A-CDK1 atua na fase G2/M, sendo fundamental para a montagem do fuso mitótico e a entrada na mitose. No entanto, o bloqueio observado na questão ocorre na fase G1, e não na mitose. Logo, esse não é o alvo diretamente envolvido.

Alternativa B: CORRETA. O complexo ciclina E-CDK2 é essencial para a transição da fase G1 para S, pois ativa genes responsáveis pela replicação do DNA, como os que codificam DNA polimerases e proteínas envolvidas na replicação. A inibição seletiva de CDK2, como ocorre com o fármaco experimental citado, impede essa progressão, levando ao acúmulo celular em G1 e à queda na expressão de genes relacionados à síntese de DNA — exatamente como descrito no cenário clínico e laboratorial da questão.

Alternativa C: INCORRETA. Embora o complexo ciclina D-CDK4/6 seja importante na fase inicial da G1, sua principal função é fosforilar parcialmente a proteína Rb. No entanto, como a questão afirma que a fosforilação de Rb não foi alterada, isso sugere que o CDK4/6 não é o alvo do fármaco. O bloqueio ocorre posteriormente, na ação do CDK2.

Alternativa D: INCORRETA. O complexo ciclina B-CDK1 regula a transição da fase G2 para a mitose (M). O acúmulo celular em G1 e a redução na expressão de genes da síntese de DNA não são efeitos esperados da inibição dessa via. Portanto, esse complexo não é o comprometido no tratamento descrito.

Alternativa E: INCORRETA. Não existe um complexo funcional conhecido como ciclina E-CDK4. A ciclina E se associa especificamente ao CDK2, e o CDK4 se associa à ciclina D. Além disso, a função do SCF (Skp, Cullin, F-box containing complex) é promover a degradação de proteínas reguladoras do ciclo, e não induzir mitose ou apoptose diretamente. Portanto, a alternativa é conceitualmente equivocada.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Molecular Biology of the Cell – Alberts B. et al., 6ª edição.
• Robbins & Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças, 10ª edição.
• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21ª edição.
• Goldman-Cecil Medicina Interna, 26ª edição.
• Malumbres M, Barbacid M. “Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm.” Nat Rev Cancer. 2009.