Dica do autor: Esta questão aborda a segunda reação do ciclo do ácido cítrico, em que o citrato é convertido em isocitrato pela ação da aconitase. Esse passo pode parecer simples, mas é crucial: sem ele, a molécula de citrato não teria a estrutura adequada para sofrer a descarboxilação oxidativa subsequente. O detalhe interessante — e frequentemente cobrado em provas como USMLE e COMLEX — é que a aconitase contém um cluster de ferro-enxofre (Fe-S), que pode ser inibido por fluoroacetato, um composto tóxico encontrado em pesticidas. O fluoroacetato é convertido em fluoroacetil-CoA e, depois, em fluorocitrato, que bloqueia a aconitase. Isso interrompe o ciclo de Krebs e compromete a geração de energia celular. Além disso, essa reação ilustra a importância dos centros Fe-S não apenas na cadeia respiratória, mas também no próprio metabolismo intermediário. Guardar esse detalhe é estratégico para provas médicas: sempre que aparecer fluoroacetato, lembre-se de aconitase + bloqueio da isomerização citrato → isocitrato.

Alternativa A: INCORRETA. A citrato sintase catalisa a reação inicial do ciclo, condensando oxaloacetato com acetil-CoA para formar citrato. Não é ela que participa da isomerização subsequente. Além disso, a sensibilidade da citrato sintase não está ligada a fluoroacetato, mas sim à disponibilidade de oxaloacetato e acetil-CoA.

Alternativa B: CORRETA. A enzima que converte citrato em isocitrato é a aconitase. Ela possui um cluster [4Fe-4S], que é essencial para o reposicionamento da hidroxila do citrato. Esse mesmo centro ferro-enxofre é alvo da inibição pelo fluorocitrato, produto da ativação metabólica do fluoroacetato, bloqueando a reação e interrompendo o ciclo. Esse mecanismo explica a toxicidade grave do fluoroacetato, já que impede a produção eficiente de NADH e FADH₂, comprometendo a fosforilação oxidativa.

Alternativa C: INCORRETA. A isocitrato desidrogenase atua na etapa seguinte, catalisando a descarboxilação oxidativa do isocitrato para α-cetoglutarato, com formação de NADH e CO₂. Embora seja regulada por NAD⁺/NADH, não é a enzima inibida pelo fluoroacetato.

Alternativa D: INCORRETA. A succinil-CoA sintetase está envolvida numa etapa mais adiante do ciclo, responsável pela geração de GTP (ou ATP em alguns tecidos) via fosforilação em nível de substrato. Sua regulação depende de GDP e Pi, mas não tem relação com fluoroacetato.

Alternativa E: INCORRETA. A fumarase catalisa a hidratação do fumarato em malato, já no final do ciclo. Apesar de também mediar uma reação de hidratação, não é o alvo do fluoroacetato e não participa da conversão do citrato em isocitrato.

Resposta correta: Alternativa B.

Referências

• KUMAR, V.; ABBAS, A.; ASTER, J. Robbins & Cotran – Bases Patológicas das Doenças. 10ª ed. Elsevier, 2021.
  
  

• BERG, J. M.; TYMOCZKO, J. L.; GATTO Jr., G. J.; STRYER, L. Bioquímica. 9ª ed. Guanabara Koogan, 2019.
  
  

• NELSON, D. L.; COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 8ª ed. Artmed, 2021.