Dica do autor: O desenvolvimento dos membros superiores tem início por volta do 24º dia de gestação, a partir de brotos que emergem da parede ventrolateral do embrião. Esses brotos são formados por mesênquima derivado do mesoderma lateral, recoberto por ectoderma. O crescimento e a diferenciação desses brotos ocorrem ao longo de três eixos — proximodistal, anteroposterior e dorsoventral — e dependem de centros de sinalização especializados.

Dois desses centros são essenciais: a crista ectodérmica apical (CEA) e a zona de atividade polarizadora (ZPA). A CEA regula o crescimento no eixo proximodistal (ombro a dedos) por meio da secreção de fatores como o FGF8, enquanto a ZPA, localizada na borda posterior do broto, controla o eixo anteroposterior (do polegar ao dedo mínimo) via expressão do gene SHH (sonic hedgehog). Essas estruturas atuam de forma coordenada para garantir o correto padrão de formação dos membros.

A condensação do mesênquima nas extremidades dos brotos ocorre na 6ª semana para as mãos e na 7ª semana para os pés, formando os raios digitais, precursores dos dedos. A separação dos dedos acontece por apoptose do mesênquima frouxo entre os raios digitais, evento que se dá ao final da 8ª semana, permitindo o contorno individual dos dedos.

A talidomida, fármaco utilizado como sedativo e antiemético durante a década de 1960, tornou-se notória pelos seus efeitos teratogênicos. Quando administrada entre o 24º e 36º dia, período crítico da formação dos membros, a droga interfere gravemente no desenvolvimento, principalmente por inibir a angiogênese nos brotos dos membros. Sem vascularização adequada, o mesênquima sofre apoptose, impedindo o crescimento distal do membro, o que pode resultar em amelia (ausência completa do membro) ou meromelia (ausência parcial).

Além da inibição da formação de vasos, a talidomida também está relacionada à alteração da expressão de genes do desenvolvimento, como o SALL4, um fator de transcrição fundamental para a formação dos membros, olhos e rins. Assim, os efeitos teratogênicos da talidomida vão além da vascularização, podendo afetar múltiplas vias morfogenéticas.

Alternativa A: INCORRETA. A gastrulação ocorre por volta da 3ª semana, e lesões nesse período estariam associadas a defeitos no tubo neural e na formação dos folhetos germinativos, e não à malformação dos membros.

Alternativa B: INCORRETA. Embora o gene SHH seja fundamental para o desenvolvimento do membro no eixo anteroposterior, a talidomida não atua por hiperestimulação da ZPA, mas sim por bloqueio da angiogênese. Além disso, ela causa redução ou ausência de estruturas, e não duplicações.

Alternativa C: INCORRETA. A sindactilia resulta da falha de apoptose interdigital, o que leva à fusão de dedos. No entanto, esse não é o principal efeito da talidomida, que está mais relacionada a falhas graves no crescimento dos membros, como amelia e meromelia.

Alternativa D: CORRETA. A talidomida inibe a angiogênese nos brotos embrionários dos membros, impedindo o suprimento sanguíneo necessário para a proliferação e diferenciação celular. Isso leva à interrupção do crescimento distal, resultando em malformações graves como amelia ou meromelia. Além disso, pode afetar outros genes do desenvolvimento, como o SALL4, ampliando seu potencial teratogênico.

Alternativa E: INCORRETA. A migração das células da crista neural está relacionada à formação de gânglios espinhais, melanócitos e parte do sistema nervoso periférico, mas não é o alvo primário da talidomida, nem sua alteração explicaria os defeitos estruturais dos membros.

Resposta: Alternativa D

Referências:

• Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG. Embriologia Clínica. 10ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2016.
• Sadler TW. Langman Embriologia Médica. 14ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2021.
• Larsen WJ. Embriologia Humana. 5ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2016.
• Vargesson N. Thalidomide-induced limb defects: Resolving a 50-year-old puzzle. BioEssays. 2009;31(11):1327–1336.