Dica do autor: A diidroorotato desidrogenase (DHODH) é uma enzima mitocondrial fundamental na via de síntese de novo de nucleotídeos pirimidínicos, responsáveis pela produção de bases nitrogenadas como uracila, citosina e timina. A DHODH catalisa a oxidação do diidroorotato em orotato, etapa essencial para a formação de uridina monofosfato (UMP) — base para todos os demais nucleotídeos pirimidínicos.

Uma mutação nessa enzima afeta a produção de DNA e RNA, prejudicando tecidos e células com alta taxa de renovação, como o sistema imunológico e o sistema nervoso central. Isso explica os achados clínicos do caso: retardo no desenvolvimento neuropsicomotor, linfócitos com proliferação reduzida e infecções de repetição. Essa condição pode estar relacionada a síndromes como a Miller syndrome, e também é alvo de terapias imunossupressoras que inibem a DHODH (como a leflunomida no tratamento da artrite reumatoide).

Alternativa A: INCORRETA. A conversão de uracila em citosina não ocorre diretamente em vias metabólicas humanas. As bases pirimidínicas são sintetizadas separadamente a partir de precursores comuns, e a citosina não deriva da uracila, o que torna essa via inexistente no metabolismo normal.

Alternativa B: INCORRETA. A degradação de purinas está relacionada ao metabolismo de adenina e guanina, com produção de ácido úrico como subproduto. Como se trata de bases purínicas e não pirimidínicas, não é o processo afetado pela mutação na DHODH.

Alternativa C: INCORRETA. A beta-oxidação mitocondrial é o processo de quebra de ácidos graxos para geração de acetil-CoA e energia. Embora a DHODH esteja localizada na mitocôndria, não participa da oxidação lipídica, e sim da via de síntese de bases nitrogenadas.

Alternativa D: CORRETA. A biossíntese de nucleotídeos pirimidínicos é diretamente afetada pela deficiência da enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH). Sem essa enzima, há bloqueio na formação de orotato, comprometendo a produção de UMP e seus derivados (CTP, TMP). Isso prejudica a replicação e transcrição do DNA/RNA, afetando especialmente linfócitos, células neurais e tecidos em crescimento, como evidenciado nos achados clínicos da criança.

Alternativa E: INCORRETA. A transaminação do aspartato é uma via importante no metabolismo de aminoácidos e do ciclo da ureia, mas não tem relação direta com a via de síntese de pirimidinas ou com a atividade da DHODH.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• DEVLIN, T. M. Bioquímica: Livro Texto com Correlações Clínicas. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
• RODWELL, V. W.; BENDER, D. A.; BOTHAM, K. M. et al. Harper's Illustrated Biochemistry. 31st ed. New York: McGraw-Hill, 2018.
• KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; ASTER, J. C. Robbins & Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças. 10. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2021.