Dica do autor: A sexta etapa do ciclo do ácido cítrico corresponde à oxidação do succinato em fumarato, catalisada pela enzima succinato desidrogenase, que possui uma característica única: é a única enzima do ciclo que está acoplada diretamente à cadeia transportadora de elétrons, funcionando também como o complexo II mitocondrial.

Essa enzima contém o cofator FAD (flavina adenina dinucleotídeo), que é reduzido a FADH₂ durante a reação. Diferentemente do NAD⁺, o FAD é covalentemente ligado à enzima e é essencial neste contexto porque a diferença de potencial entre succinato e fumarato não é suficiente para reduzir NAD⁺, mas é adequada para o FAD. Além disso, a succinato desidrogenase contém centros ferro-enxofre (Fe-S), que são fundamentais para a transferência sequencial de elétrons ao longo da reação, levando-os ao complexo III via a coenzima Q (ubiquinona).

Um ponto importante a ser destacado é que o FADH₂ gerado nesta reação contribui para a produção de aproximadamente 1,5 ATP na fosforilação oxidativa — o que é menor rendimento energético em comparação ao NADH (que gera cerca de 2,5 ATP). Isso reflete a posição de entrada dos elétrons na cadeia respiratória, já que os elétrons do FADH₂ entram num ponto mais adiante.

Do ponto de vista regulatório e experimental, vale a pena citar que a succinato desidrogenase é inibida competitivamente pelo malonato, um análogo estrutural do succinato. Esse inibidor é clássico em estudos bioquímicos para interrupção experimental do ciclo do ácido cítrico.

Além disso, mutações nos genes que codificam subunidades da succinato desidrogenase estão associadas a tumores hereditários como paragangliomas e feocromocitomas. O mecanismo subjacente envolve o acúmulo intracelular de succinato, que atua como oncometabólito, inibindo enzimas dependentes de α-cetoglutarato, como as dioxigenases. Essa inibição altera a metilação do DNA e a estabilidade de HIF-1α, promovendo um ambiente pró-tumoral.

Alternativa A: CORRETA. A succinato desidrogenase catalisa corretamente a oxidação do succinato a fumarato, com produção de FADH₂, exatamente como ilustrado na imagem. Representa a única etapa do ciclo diretamente ligada à cadeia respiratória.

Alternativa B: INCORRETA. A malato desidrogenase atua em uma etapa posterior, oxidando malato em oxaloacetato, com geração de NADH, não FADH₂.

Alternativa C: INCORRETA. A citrato sintase catalisa a condensação de acetil-CoA com oxaloacetato para formar citrato, sem envolvimento com FAD ou NADPH.

Alternativa D: INCORRETA. A fumarase atua após esta etapa, convertendo fumarato em malato por adição de água, e não gera NADH.

Alternativa E: INCORRETA. A aconitase converte citrato em isocitrato por meio de uma isomerização, sem envolvimento com GTP.

Resposta: Alternativa A

Referências:
Nelson, D. L., Cox, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.
Guyton, A. C., Hall, J. E. Tratado de Fisiologia Médica. 14ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2021.