Dica do autor: O metabolismo de fármacos no organismo humano é dividido em duas fases principais: fase I e fase II. A fase I envolve reações de modificação química da molécula, como oxidação, redução e hidrólise, com o objetivo de introduzir ou expor grupos funcionais. Já a fase II, também chamada de fase de conjugação, tem como principal função tornar a molécula mais hidrossolúvel, facilitando sua excreção renal ou biliar. Uma das reações mais importantes dessa fase é a conjugação com ácido glucurônico, catalisada pelas enzimas da família UDP-glicuronosiltransferases (UGTs). A deficiência dessas enzimas — seja por fatores genéticos ou adquiridos — pode levar à acumulação do fármaco, aumentando o risco de toxicidade sistêmica. Um exemplo clássico é a síndrome de Crigler-Najjar, em que há deficiência da glucuronidação da bilirrubina, mas mecanismos semelhantes podem afetar diversos fármacos. Assim, no contexto clínico apresentado, o comprometimento da fase II do metabolismo hepático, mais especificamente a glucuronidação, é a explicação mais provável para a acumulação do medicamento.

Alternativa A: INCORRETA. A oxidação é uma reação típica da fase I do metabolismo, mediada principalmente pelas enzimas do citocromo P450, cujo objetivo é tornar a molécula mais polar ou funcionalmente ativa para posterior conjugação. Apesar de importante, não é a etapa suspeita neste caso, que aponta para falha na fase II.

Alternativa B: INCORRETA. A redução também faz parte das reações da fase I do metabolismo hepático. Envolve o ganho de elétrons e ocorre principalmente em compostos já oxidados. Assim como a oxidação, essa etapa precede a conjugação, e não se encaixa como o principal mecanismo alterado descrito na questão.

Alternativa C: INCORRETA. A hidrólise é outra reação de fase I, comum em fármacos na forma de ésteres ou amidas, que são quebrados em compostos mais simples. Não está diretamente envolvida na fase II, e sua alteração não explicaria a falha na excreção de um fármaco conjugado.

Alternativa D: CORRETA. A conjugação com ácido glucurônico é uma das reações mais importantes da fase II do metabolismo, responsável por aumentar a solubilidade em água do fármaco ou de seus metabólitos, facilitando sua eliminação renal ou biliar. A deficiência dessa via de metabolização, devido à baixa atividade das enzimas UGTs, é a explicação mais provável para a acumulação do medicamento e o risco de toxicidade, como observado neste caso clínico.

Alternativa E: INCORRETA. A ligação a proteínas plasmáticas (como a albumina) é um processo de distribuição e transporte do fármaco no plasma, e não uma etapa do metabolismo. Alterações nessa ligação influenciam a fração livre do fármaco, mas não justificam o acúmulo por falha de excreção metabólica.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Katzung, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 14ª ed.
• Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed.
• Rang, H. P., Dale, M. M., et al. Farmacologia. 9ª ed.