Dica do autor: A deficiência congênita da fumarase mitocondrial (FH) é um erro inato do metabolismo que compromete diretamente o ciclo do ácido cítrico, afetando a produção de energia celular e o metabolismo neurológico. A enzima fumarase é responsável por catalisar a hidratação estereoespecífica do fumarato, formando L-malato, em uma reação reversível, típica das etapas de hidratação/desidratação do ciclo. Essa reação é fundamental para a regeneração do oxaloacetato, último passo necessário para que o ciclo continue sua rotação eficiente.

A ausência ou disfunção dessa enzima provoca acúmulo de fumarato, o que, por sua vez, interrompe o ciclo do ácido cítrico em uma etapa crítica, impedindo a formação de malato e, consequentemente, a conversão posterior em oxaloacetato. Isso leva a uma redução direta na produção de NADH (especificamente aquele gerado pela malato desidrogenase), e impede a continuidade do ciclo em novas voltas, gerando um impacto quantitativo real na produção de ATP — essencial especialmente em tecidos de alta demanda energética, como o sistema nervoso central.

Além da queda de rendimento energético, o acúmulo de fumarato pode interferir em outras vias metabólicas secundárias, dado que o ciclo do ácido cítrico atua como hub metabólico central, fornecendo intermediários para diversas vias biossintéticas, como a produção de aminoácidos, heme, nucleotídeos e ácidos graxos. Por isso, uma falha em qualquer etapa da via afeta múltiplos sistemas metabólicos.

O acúmulo urinário de ácido fumárico, succinato e α-cetoglutarato, como descrito no caso, é característico e ajuda no diagnóstico diferencial com outras deficiências enzimáticas do ciclo, como as que envolvem succinato desidrogenase ou α-cetoglutarato desidrogenase, que podem ter manifestações clínicas semelhantes, mas geram perfis diferentes na análise de ácidos orgânicos urinários.

Esse conjunto de alterações metabólicas explica os sintomas neurológicos severos da paciente: microcefalia, hipotonia axial, espasticidade, crises convulsivas e atraso motor e cognitivo. O déficit de energia celular, combinado ao efeito tóxico do acúmulo de ácidos orgânicos, é devastador para o desenvolvimento do SNC.

Alternativa A: INCORRETA. Não há evidência de excesso de succinil-CoA, tampouco esta é a principal causa da inibição da cadeia transportadora de elétrons neste contexto. O foco aqui é o bloqueio enzimático da fumarase.

Alternativa B: CORRETA. A deficiência da fumarase mitocondrial provoca a interrupção do ciclo do ácido cítrico na conversão de fumarato em malato, o que reduz a geração de NADH e compromete severamente a produção de ATP, especialmente em tecidos neurais. Há também acúmulo de metabólitos intermediários, como fumarato, succinato e α-cetoglutarato, com repercussões neurológicas importantes. Esta é a alternativa correta.

Alternativa C: INCORRETA. Não ocorre superatividade da isocitrato desidrogenase, tampouco acúmulo de CO₂ suficiente para causar acidose respiratória. O distúrbio descrito é claramente metabólico e mitocondrial.

Alternativa D: INCORRETA. O ciclo de Cori não está diretamente envolvido nesta condição. Além disso, o oxaloacetato não está em excesso, mas sim com produção comprometida, e hipoglicemia de jejum não é destaque no quadro clínico.

Alternativa E: INCORRETA. Embora a piruvato carboxilase hepática possa estar envolvida em estados de jejum ou cetose, não é o mecanismo principal aqui. A produção de corpos cetônicos e encefalopatia hipercetônica não fazem parte do quadro típico de deficiência de fumarase.

Resposta: Alternativa B

Referências:
Nelson, D. L., Cox, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.
Kerr, D. S. Fumarase deficiency. In: Adam MP, et al. GeneReviews. University of Washington, Seattle.
Stryer, L. Bioquímica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020.