Dica do autor: A criança apresenta um quadro clínico e laboratorial compatível com encefalopatia mitocondrial, um grupo de doenças genéticas que afetam o funcionamento dos complexos da cadeia transportadora de elétrons e comprometem a fosforilação oxidativa. Em condições fisiológicas, os elétrons provenientes do NADH e do FADH₂ percorrem sequencialmente os complexos da cadeia respiratória, gerando o gradiente eletroquímico de prótons que a ATP sintase utiliza para converter ADP em ATP.

Nas encefalopatias mitocondriais, defeitos nos complexos I, III ou IV reduzem ou impedem o bombeamento de prótons, levando à queda da produção de ATP e forçando a célula a depender mais da glicólise anaeróbica. Isso provoca acúmulo de lactato (acidose lática) e aumento da relação NADH/NAD⁺, que por sua vez inibe o ciclo de Krebs, agravando o déficit energético.

Além disso, esses defeitos podem aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), devido ao “vazamento” de elétrons para o oxigênio, formando radicais livres que danificam proteínas, lipídios e DNA. O cérebro e o coração, por dependerem fortemente da respiração aeróbica, são os mais afetados.

De forma interessante, substâncias como o cianeto e o monóxido de carbono (CO), embora sejam agentes tóxicos agudos, mimetizam parcialmente o mecanismo das encefalopatias mitocondriais ao inibirem o Complexo IV, bloqueando a transferência final de elétrons ao oxigênio e interrompendo a fosforilação oxidativa.

Alternativa A – INCORRETA: A hexocinase atua na glicólise, etapa inicial citosólica do metabolismo da glicose. Seu defeito levaria a hipoglicemia e déficit de energia citosólico, mas não ao padrão clínico e radiológico característico das mitocondriopatias.

Alternativa B – CORRETA: A disfunção em componentes da cadeia transportadora de elétrons prejudica diretamente a formação do gradiente eletroquímico de prótons, inviabilizando a síntese de ATP pela fosforilação oxidativa. Isso força a célula a utilizar exclusivamente a glicólise anaeróbica, levando ao acúmulo de lactato e à acidose metabólica crônica. O dano é mais grave em tecidos de alta demanda energética, como cérebro e músculos.

Alternativa C – INCORRETA: Não existe “ativação exagerada” da ATP sintase com sobrecarga energética; o problema central é a falta de prótons fluindo de volta para a matriz mitocondrial devido à falha no bombeamento.

Alternativa D – INCORRETA: A hiperatividade do ciclo de Krebs não ocorre nessas condições; na verdade, ele é inibido pelo excesso de NADH quando a cadeia respiratória não consegue oxidá-lo.

Alternativa E – INCORRETA: Defeitos no transporte de carnitina afetam o metabolismo de ácidos graxos, não a fosforilação oxidativa, e o quadro clínico resultante é distinto.

Resposta: B

Referências:
Nelson, D. L.; Cox, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2022. Cap. 19 e 21.
Rahman, S. Mitochondrial disease and epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2012;54(5):397–406.
DiMauro, S.; Schon, E. A. Mitochondrial Respiratory-Chain Diseases. N Engl J Med. 2003;348:2656–2668.