Dica do autor: A questão traz um quadro clínico sugestivo de um erro inato do metabolismo que se manifesta em situações de catabolismo aumentado, como infecções ou jejum prolongado. A combinação de hiperamonemia, letargia, vômitos, alteração do nível de consciência e odor adocicado no hálito levanta forte suspeita de distúrbio na metabolização de aminoácidos, especialmente naqueles que afetam o metabolismo do nitrogênio. A bioquímica apresentada – acúmulo de glutamato e redução de alfa-cetoglutarato – indica interferência direta no ciclo de Krebs, mais especificamente na via da glutamato desidrogenase mitocondrial (GDH), enzima que catalisa a desaminação do glutamato para formar alfa-cetoglutarato e amônia. Quando há disfunção dessa enzima, o glutamato se acumula, o alfa-cetoglutarato se reduz e a amônia, que deveria ser eliminada, também se eleva. O quadro, portanto, é classicamente explicado por uma alteração na atividade da GDH, levando à encefalopatia hiperamonêmica episódica, especialmente em crianças mais velhas.

Alternativa A: INCORRETA. A deficiência da carbamoil-fosfato sintetase I (CPS I) leva à hiperamonemia neonatal grave, geralmente nas primeiras 24–72 horas de vida, e não em crianças maiores. Além disso, não está associada ao acúmulo de glutamato ou depleção de alfa-cetoglutarato. O quadro descrito é mais intermitente e menos fulminante, o que afasta essa alternativa.

Alternativa B: INCORRETA. A mutação na argininosuccinato liase leva à acidúria argininosuccínica, com acúmulo de citrulina e hiperamonemia crônica. Embora possa haver manifestações neurológicas, não é típico o quadro intermitente relacionado a jejum. Além disso, os achados bioquímicos mencionados (glutamato elevado, alfa-cetoglutarato baixo) não são características marcantes dessa condição.

Alternativa C: INCORRETA. A alanina aminotransferase (ALT) participa da transaminação entre alanina e piruvato no ciclo glicose-alanina. Embora importante no metabolismo do nitrogênio, sua disfunção não causa acúmulo de glutamato ou hiperamonemia marcante, tampouco episódios neurológicos agudos como os descritos. O papel da ALT é mais voltado ao balanço energético muscular e hepático, não sendo o eixo central da questão.

Alternativa D: INCORRETA. A glutamina sintetase catalisa a conversão de glutamato em glutamina, fixando amônia no processo. Sua deficiência poderia, sim, aumentar a amônia, mas levaria à redução de glutamato e não ao seu acúmulo, como ocorre aqui. Além disso, essa condição é extremamente rara e se manifesta geralmente com padrão neonatal mais grave, o que a torna menos compatível com o caso.

Alternativa E: CORRETA. A disfunção da glutamato desidrogenase mitocondrial (GDH) compromete a desaminação do glutamato, causando acúmulo desse aminoácido e redução de alfa-cetoglutarato, prejudicando o ciclo de Krebs e levando à produção aumentada de amônia. Esse distúrbio metabólico pode se manifestar de forma episódica, com hiperamonemia intermitente desencadeada por infecções ou jejum prolongado, exatamente como no caso descrito. O odor adocicado no hálito e a alteração do nível de consciência são manifestações clássicas de encefalopatia amoniacal. Portanto, esta é a alternativa que melhor integra os dados clínicos e bioquímicos.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Saudubray JM, Baumgartner MR, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 6ª ed. Springer; 2016.

• Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL. Inherited Metabolic Diseases: A Clinical Approach. 3ª ed. Springer; 2020.

• Haack TB, et al. Hyperammonemia caused by glutamate dehydrogenase deficiency: diagnostic and therapeutic challenges. Mol Genet Metab. 2018;123(2):90–96.

• Hall JE. Tratado de Fisiologia Médica. 14ª ed. Elsevier; 2021.