Dica do autor: O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é caracterizado por uma combinação de resistência insulínica nos tecidos-alvo (principalmente fígado, músculo e tecido adiposo) e, com o tempo, falência progressiva das células beta pancreáticas. No início da doença, os níveis de insulina estão elevados como resposta compensatória à resistência. Apesar disso, a ação da insulina está prejudicada, especialmente no fígado, que mantém ativa a gliconeogênese, contribuindo para a hiperglicemia. Outro fator é a diminuição da captação de glicose pelos músculos e o aumento da lipólise no tecido adiposo.
Do ponto de vista bioquímico, a insulina tem como papel central estimular a glicólise e inibir a gliconeogênese. Já o glucagon exerce ação oposta, favorecendo a produção de glicose hepática. Assim, o objetivo terapêutico no tratamento do DM2 está em restabelecer a ação fisiológica da insulina, suprimindo a produção hepática excessiva de glicose e aumentando a utilização periférica da glicose via glicólise, especialmente no músculo esquelético. Estratégias terapêuticas como metformina, agonistas do GLP-1 e glitazonas atuam justamente nesses mecanismos.

Alternativa A: INCORRETA. A glicose-6-fosfatase é a enzima responsável por liberar glicose livre no sangue ao final da gliconeogênese e glicogenólise hepática. Seu aumento de atividade contribui para a hiperglicemia e está contraindicada no DM2. O objetivo é exatamente o oposto: suprimir essa via, reduzindo a produção endógena de glicose.

Alternativa B: INCORRETA. A ação da insulina no tecido adiposo é benéfica: inibe a lipólise, reduzindo a liberação de ácidos graxos livres, que contribuem para resistência insulínica hepática e cetogênese. Reduzir a ação da insulina nesses tecidos agravaria o quadro metabólico e aumentaria o risco de complicações, além de não estar relacionado ao risco de hipoglicemia neste contexto de DM2. Essa alternativa não faz sentido fisiopatológico.

Alternativa C: INCORRETA. O glucagon tem ação antagônica à insulina, promovendo glicogenólise e gliconeogênese hepática, elevando os níveis de glicose sanguínea. No DM2, há excesso relativo de glucagon, o que contribui para a hiperglicemia. Estimular ainda mais o glucagon seria um erro terapêutico. Portanto, essa alternativa vai na contramão do raciocínio bioquímico do tratamento.

Alternativa D: INCORRETA. A fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) é uma enzima-chave da glicólise, e sua inibição reduz a quebra de glicose para geração de energia. Inibir essa enzima prejudicaria a utilização de glicose nos tecidos periféricos, agravando a hiperglicemia. Além disso, a acidose metabólica no DM2 não decorre de excesso de glicólise, mas sim de outras vias como a lipólise e cetogênese (em fases avançadas). Logo, essa alternativa não tem respaldo fisiológico.

Alternativa E: CORRETA. O principal objetivo do tratamento do diabetes tipo 2 é restaurar a sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo. Isso permite que a insulina possa suprimir a gliconeogênese hepática — reduzindo a produção endógena de glicose — e, ao mesmo tempo, estimular a captação e uso de glicose nos músculos, por meio da ativação da glicólise. Medicamentos como a metformina atuam inibindo a gliconeogênese hepática, enquanto exercícios físicos e outras classes farmacológicas melhoram a captação periférica de glicose, alinhando-se perfeitamente com essa alternativa.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• DeFronzo RA et al. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am. 2004;88(4):787–835.

• American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2025. Diabetes Care, 2025.

• Murray RK et al. Harper – Bioquímica Ilustrada. 31ª ed. AMGH, 2019.

• Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiologia Médica. 14ª ed. Elsevier, 2021.