Dica do autor: Em pacientes com cirrose hepática, sobretudo naqueles com pontuação Child-Pugh B ou C, há comprometimento significativo da função hepática, incluindo diminuição do metabolismo de fase I, que envolve reações de oxidação, redução e hidrólise, geralmente catalisadas por enzimas do citocromo P450. O diazepam, um benzodiazepínico de longa duração, é extensamente metabolizado no fígado por hidroxilação (fase I), gerando metabólitos ativos como o nordazepam, que também têm ação prolongada. Em pacientes cirróticos, esse metabolismo é reduzido, o que resulta em prolongamento da meia-vida, acúmulo do fármaco e aumento da sedação, como observado neste paciente. Como a função renal, eletrólitos e glicemia estão normais, a causa mais provável dos sintomas neurológicos é o efeito acumulativo central do diazepam, decorrente da redução de seu metabolismo hepático oxidativo.

Alternativa A: INCORRETA. A conjugação hepática (fase II), como a glicuronidação, geralmente é preservada mesmo em pacientes com cirrose moderada a grave. O acúmulo do diazepam e seus efeitos adversos estão mais relacionados à fase I (oxidativa) do metabolismo, não à conjugação. Além disso, o acúmulo de metabólitos ativos ocorre por lentificação da oxidação, e não por aumento da conjugação.

Alternativa B: CORRETA. Essa alternativa descreve com precisão o mecanismo farmacocinético envolvido. A cirrose hepática reduz a atividade das enzimas do citocromo P450, especialmente a CYP2C19 e CYP3A4, responsáveis pelo metabolismo oxidativo do diazepam. Isso leva a acúmulo da droga e seus metabólitos ativos, prolongando sua meia-vida e intensificando seus efeitos sedativos no sistema nervoso central — o que explica os sintomas de sonolência, fala arrastada e desconexão com o ambiente.

Alternativa C: INCORRETA. A excreção renal do diazepam é irrelevante para seu clearance. O fármaco é metabolizado no fígado e seus metabólitos são então excretados. A função renal preservada e a natureza hepática da metabolização tornam essa explicação inadequada.

Alternativa D: INCORRETA. Em hepatopatias, há geralmente diminuição da albumina plasmática, o que pode reduzir a ligação proteica do fármaco e aumentar a fração livre, potencializando os efeitos. Portanto, não ocorre aumento da ligação, mas sim o contrário — o que aumentaria ainda mais a toxicidade, e não a reduziria por menor distribuição tecidual.

Alternativa E: INCORRETA. A cirrose hepática reduz, e não induz, a atividade das enzimas do citocromo P450, especialmente nas fases avançadas da doença. Portanto, não há aceleração da biotransformação, mas sim retardo no metabolismo, resultando em acúmulo do fármaco e efeitos colaterais.

Resposta: Alternativa B

Referências:
GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.
HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.