Dica do autor: Esta questão desafia os estudantes a pensar criativamente sobre o design de terapias gênicas para tratar doenças complexas associadas a defeitos no reparo do DNA. A síndrome de Werner oferece um modelo único para explorar como intervenções diretas no genoma podem potencialmente reverter ou mitigar os efeitos de mutações patogênicas, levando em consideração as funções críticas da proteína WRN na manutenção da estabilidade genômica. Alternativa A: INCORRETA. Embora a terapia gênica utilizando vetores AAV seja promissora para muitas doenças genéticas, a entrega direcionada a células-tronco hematopoiéticas pode não abordar todos os aspectos da síndrome de Werner, que afeta vários tecidos. Alternativa B: INCORRETA. O uso de oligonucleotídeos antisense para suprimir variantes mutantes pode ser uma estratégia interessante, mas não restaura a função da proteína WRN; simplesmente reduz a expressão das formas mutantes, o que pode não ser suficiente para corrigir os defeitos de replicação e reparo do DNA. Alternativa C: CORRETA. A correção direta de mutações no gene WRN usando a tecnologia CRISPR-Cas9 em células específicas, como fibroblastos derivados de pacientes, representa uma abordagem direta e personalizada para restaurar a função normal da proteína WRN. Esta estratégia tem o potencial de corrigir os defeitos fundamentais na base da síndrome de Werner. Alternativa D: INCORRETA. Embora inibir caminhos alternativos de reparo do DNA possa parecer uma abordagem para compensar a disfunção da WRN, isso poderia inadvertidamente aumentar o risco de acúmulo de danos no DNA, potencialmente exacerbando a condição. Alternativa E: INCORRETA. Introduzir um gene sintético que codifica uma versão miniaturizada da proteína WRN é uma ideia inovadora, mas a viabilidade e eficácia dessa abordagem dependem da capacidade da versão miniaturizada de executar todas as funções críticas da proteína nativa, o que permanece incerto. Resposta correta: Alternativa C.