Dica do autor: O ciclo celular é rigidamente controlado por mecanismos ativadores e inibidores que garantem que cada fase ocorra apenas quando as condições celulares são ideais. Entre os principais mecanismos negativos estão as proteínas inibidoras de CDKs (CKIs), como p21^Cip1/Waf1 e p16^INK4a, e a proteína Rb (retinoblastoma), que age como represora de transcrição ao se ligar a fatores E2F. Em condições normais, ciclina D-CDK4/6 inicia a fosforilação de Rb, e posteriormente, ciclina E-CDK2 promove a hiperfosforilação, inativando Rb e liberando os fatores E2F, o que permite a transcrição de genes da fase S. Em caso de dano ao DNA, a estabilização de p53 leva à indução de p21, que bloqueia CDK2 e retarda a transição G1/S. Portanto, o equilíbrio entre essas vias garante a fidelidade do ciclo e evita a proliferação descontrolada.

Alternativa A: CORRETA. A p21 é um inibidor da família Cip/Kip, que se liga diretamente aos complexos CDK2-ciclina E, bloqueando a progressão da fase G1 para S em resposta a dano no DNA ou ausência de sinais mitogênicos.

Alternativa B: CORRETA. A p16^INK4a, da família INK4, inibe a associação entre ciclina D e CDK4/6, impedindo a fosforilação de Rb, que assim permanece ligada a E2F, bloqueando a transcrição de genes da fase S.

Alternativa C: CORRETA. Frente a danos no DNA, a proteína p53 é ativada (por vias como ATM/ATR), e atua como fator de transcrição de genes como p21, reforçando o bloqueio do ciclo em G1, funcionando como checkpoint.

Alternativa D: CORRETA. A fosforilação de Rb por CDK4/6-ciclina D é um dos primeiros passos para liberar E2F, o que permite a transcrição dos genes da fase S. Essa fosforilação não é suficiente sozinha, mas é requisito essencial.

Alternativa E: INCORRETA. A hiperfosforilação de Rb leva à sua inativação, ou seja, impede que ela se ligue ao E2F, o que ativa a transcrição dos genes da fase S. O enunciado diz o oposto: que a hiperfosforilação impede a transcrição, o que está incorreto.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Alberts, B. et al. Molecular Biology of the Cell. 6ª ed. Garland Science, 2015.
• Lodish, H. et al. Biologia Celular e Molecular. 8ª ed. Artmed, 2016.
• Cooper, G.M. The Cell: A Molecular Approach. 7ª ed. Sinauer Associates, 2019.