Dica do autor: O ácino hepático (modelo de Rappaport) é a unidade funcional que melhor descreve a heterogeneidade metabólica e a vulnerabilidade zonal do fígado. Partindo da tríade portal terminal (ramo da veia porta + ramo da artéria hepática + ducto biliar) o sangue avança pelos sinusoides em direção à veia central, definindo três zonas concêntricas: zona 1 (periportal) — mais próxima da tríade e, portanto, mais rica em oxigénio e substratos; zona 2 (intermediária) — de transição; zona 3 (centrolobular) — adjacente à veia central, com menor oxigenação e maior exposição a metabólitos lipofílicos. Essa zonalidade traduz diferenças enzimáticas e funcionais: a zona 1 favorece atividades oxidativas (gliconeogênese, síntese de ureia, β-oxidação em menor grau) e é menos susceptível à hipóxia; a zona 3 concentra enzimas do citocromo P450 (CYP), é local preferencial de biotransformação (formação de metabólitos reativos) e de metabolismo anaeróbico, tornando-a mais vulnerável a isquemia, hipóxia e hepatotoxicidade por fármacos (p.ex. paracetamol).

Do ponto de vista microambiental, a menor PO₂ e o perfil redox da zona 3 favorecem acumulação de espécies reativas e comprometem a fosforilação oxidativa mitocondrial — explicando por que a necrose em choque ou insuficiência cardíaca congestiva costuma ser centrolobular. Em contraste, agentes hidrossolúveis e imunomediados tendem a lesar preferencialmente a zona 1. A zonalidade também se reflete em padrões de depósito lipídico (esteatose tende a iniciar na zona 3 em doenças metabólicas e alcoólicas) e em padrões de regeneração e fibrose (dependendo da injúria, a fibrose pode começar perisinusoidal, periportal ou centrolobular).

Clinicamente, esse conceito esclarece por que: 1) em insuficiência cardíaca direita há congestão e necrose centrolobular (“fígado em noz-mascada”); 2) em overdose de paracetamol o dano tóxico é centrolobular por geração de metabolitos reativos via CYP2E1; 3) em hipóxia sistémica a zona 3 é a primeira a necrosar; 4) em certas intoxicações ou exposições há predileção zonal correlacionada com o metabolismo local. Para o diagnóstico e interpretação de biópsias, identificar se lesões são periportais, centrolobulares ou difusas orienta etiologia e prognóstico. Em termos terapêuticos, reconhecimento precoce da lesão centrolobular permite intervenções específicas (antídotos, suporte hemodinâmico, remoção da agressão) antes da progressão para insuficiência hepática.

Aspectos complementares importantes: o fluxo biliar é inverso ao sanguíneo (bile: hepatócito → canalículo → tríade), o que explica padrões de colestase periportal versus citólise centrolobular; a capilarização sinusoidal e ativação das células estreladas (Ito) durante lesão crónica alteram a troca hepatócito–sangue e promovem fibrose; o hepatic arterial buffer response regula fluxo arterial em resposta a variações do fluxo portal, protegendo (até certo ponto) perfusão tecidual.

Pequeno resumo esquemático: tríade portal → sinusoides → veia central; zona 1 = mais oxigénio (resistente à hipóxia); zona 3 = menos oxigénio, maior CYP, mais susceptível à necrose hipóxica e toxicológica.

Alternativa A: INCORRETA. A afirmação que liga diretamente maior suscetibilidade à necrose à “atividade mitocondrial” sem considerar o gradiente de oxigénio está errada: a atividade mitocondrial é maior na zona 1, pela maior disponibilidade de O₂; portanto, se a alternativa sugerisse o contrário (atividade mitocondrial predominante na zona 3 como explicação primária da necrose), estaria equivocada. A necrose centrolobular relaciona-se sobretudo à hipóxia relativa e à geração de metabólitos reativos na zona 3, não a uma maior eficiência mitocondrial nessa zona.

Alternativa B: CORRETA. A zona 3 é a região mais distante da tríade portal, com menor aporte de oxigénio e nutrientes; por isso, em situações de insuficiência circulatória, choque ou hipóxia, e perante toxinas metabolizadas localmente (enzimas CYP), essa zona é a primeira a sofrer necrose (necrose centrolobular) — explicação fisiopatológica direta e amplamente suportada por evidência experimental e clínica.

Alternativa C: INCORRETA. Os colangiócitos revestem os ductos biliares e têm papel na modificação da bile; não são o fator determinante da susceptibilidade zonal à necrose hipóxica da zona 3, pelo que qualquer alternativa que os responsabilize diretamente pela necrose centrolobular estaria incorreta.

Alternativa D: INCORRETA. As células de Kupffer (macrófagos sinusoidais) participam da resposta inflamatória e da depuração, mas não são mais concentradas na zona 3 nem são a causa primária da necrose hipóxica centrolobular; sua ativação pode modular dano, porém a vulnerabilidade inicial da zona 3 deriva do gradiente de oxigénio e do metabolismo local.

Alternativa E: INCORRETA. O predomínio de fibras colágenas não explica a necrose hipóxica aguda da zona 3; embora alterações matriciais e fibrose modifiquem a microcirculação a longo prazo, a necrose centrolobular em hipóxia ou intoxicação decorre essencialmente de fatores hemodinâmicos e bioquímicos zonais, portanto esta alternativa está equivocada.

Resposta: Alternativa B

Referências:
Ross MH, Pawlina W. Histologia: Texto e Atlas. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2014.
Junqueira LC, Carneiro J. Histologia Básica. 14ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2016.
Zakim D, Boyer TD. Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 5ª ed. Philadelphia: Saunders; 2011.
Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiologia Médica. 13ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2016.
Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins e Cotran: Patologia — Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2015.