Dica do autor: Em estudos toxicológicos pré-clínicos, sinais clínicos observados em animais de laboratório — como alterações pupilares, comportamento motor, nível de consciência e sinais autonômicos — são considerados indicadores precoces de toxicidade sistêmica, especialmente quando ocorrem em resposta a altas doses de um composto experimental. A midríase persistente (dilatação anormal das pupilas) e a anisocoria (diferença de diâmetro pupilar entre os olhos) são achados compatíveis com disfunção autonômica, podendo sugerir envolvimento do sistema nervoso central ou periférico, em especial efeitos sobre os sistemas simpático ou parassimpático. Tais sinais, quando acompanhados por letargia, levantam suspeitas de toxicidade neurocomportamental e estímulo ou bloqueio farmacológico de receptores adrenérgicos ou colinérgicos. Assim, esses achados devem ser cuidadosamente investigados antes de se avançar para os ensaios clínicos em humanos, visto que têm valor preditivo relevante para segurança e seleção da dose.

Alternativa A: INCORRETA. Embora alterações pupilares possam eventualmente ser associadas a efeitos farmacológicos, quando ocorrem em doses elevadas e de forma persistente ou associadas a outros sintomas, devem ser interpretadas como sinais de toxicidade. Portanto, não devem ser descartadas como efeito terapêutico.

Alternativa B: CORRETA. Essa é a alternativa que traduz com precisão a interpretação toxicológica adequada. A midríase e a anisocoria são eventos adversos dose-dependentes, frequentemente associados a interferência autonômica, o que exige revisão da dose administrada e investigação de mecanismos envolvidos. Esses achados são importantes marcadores precoces de toxicidade e têm impacto direto na decisão de continuidade ou ajuste dos testes pré-clínicos.

Alternativa C: INCORRETA. A midríase não indica resposta colinérgica, mas sim bloqueio parassimpático ou estímulo simpático, geralmente via receptores adrenérgicos. Além disso, o raciocínio de aumentar a dose frente a sinais de toxicidade é contrário aos princípios da segurança pré-clínica.

Alternativa D: INCORRETA. Pelo contrário, sinais pupilares em animais de laboratório têm valor preditivo relevante e são rotineiramente analisados nos estudos de toxicologia aguda e subcrônica. Ignorar tais sinais compromete a avaliação da margem de segurança da substância.

Alternativa E: INCORRETA. A anisocoria persistente, associada à letargia, não é uma adaptação fisiológica, mas sim um sinal clínico relevante, que pode indicar toxicidade neurológica. Sua presença justifica, sim, modificação do protocolo experimental, como redução da dose ou suspensão temporária.

Resposta correta: Alternativa B.

Referências:

• BRUNTON, Laurence L. et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.

• ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para realização de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Brasília: ANVISA, 2013.
  Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br. Acesso em: 10 jun. 2025.

• OLSON, H. et al. Concordance of the toxicity of pharmaceuticals in humans and in animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology, v. 32, p. 56–67, 2000.

• RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

• 1. Imagem utilizada sob licença da shutterstock.com, disponível em: https://www.shutterstock.com/pt/catalog/licenses?q=Pharmacology. Acesso em: 10/06/2025.