Dica do autor: A questão aborda a regulação molecular do ciclo celular, com foco na transição da fase G1 para a fase S, que é um ponto de controle crucial na proliferação celular. Em condições normais, a proteína Rb (retinoblastoma) atua como um freio nesse processo, impedindo a ativação de fatores de transcrição da família E2F, essenciais para a transcrição de genes envolvidos na replicação do DNA. Para que a célula avance para a fase S, é necessário que ciclina E se associe à CDK2, formando um complexo que fosforila Rb, inativando-a e permitindo a liberação do fator E2F. A ausência da proteína Rb funcional, como apontado na biópsia descrita, elimina esse controle, favorecendo a progressão descontrolada do ciclo celular, característica marcante de diversos tumores. Os achados moleculares apresentados – superexpressão de ciclina E, CDK2 e E2F1, além da perda de Rb funcional – são clássicos do processo de imortalização celular via desregulação da transição G1-S.

Alternativa A: CORRETA. A hiperfosforilação da proteína Rb, mediada pelo complexo ciclina E-CDK2, resulta na sua inativação. Com isso, ocorre a liberação do fator E2F1, que ativa genes necessários para a replicação do DNA, promovendo a transição da fase G1 para a S. Esse mecanismo, quando desregulado – como no caso da ausência de Rb funcional associada à superexpressão de ciclina E/CDK2/E2F1 – resulta em proliferação celular aberrante. Trata-se, portanto, da alteração molecular mais diretamente relacionada com o avanço descontrolado do ciclo celular no cenário descrito.

Alternativa B: INCORRETA. A ativação de p53 está associada a mecanismos de resposta ao dano no DNA, promovendo parada do ciclo celular em G1 ou induzindo apoptose. Porém, na questão, o processo é justamente de proliferação descontrolada, sem menção à atividade aumentada de p53. Ademais, o papel do p53 não está diretamente ligado à transição G1-S em condições fisiológicas, mas sim à sua inibição quando há lesões genômicas.

Alternativa C: INCORRETA. A ciclina B1, juntamente com CDK1, forma o complexo MPF (maturation promoting factor), essencial para a transição da fase G2 para a mitose (fase M). Portanto, essa alternativa se refere a um outro ponto de controle do ciclo celular, não relacionado diretamente à transição G1-S, foco central da questão.

Alternativa D: INCORRETA. A p16 é um inibidor de CDK4, impedindo a formação do complexo ciclina D-CDK4/6, o qual atua na fosforilação inicial de Rb, ainda na fase G1. Apesar de participar da regulação do ciclo, o efeito descrito seria de redução da progressão celular, o que contraria o quadro clínico de crescimento tumoral agressivo e não está alinhado com o mecanismo molecular diretamente citado no enunciado (superexpressão de ciclina E/CDK2 e ausência de Rb funcional).

Alternativa E: INCORRETA. O complexo APC/C (anaphase-promoting complex) ativado por Cdc20 está envolvido na regulação da transição da metáfase para a anáfase, ou seja, atua mais tardiamente no ciclo celular, na fase mitótica (M). Portanto, sua ativação não está relacionada à transição G1-S, que é o foco do enunciado.

Resposta correta: Alternativa A

Referências:

• Alberts B. et al. Biologia Molecular da Célula, 6ª edição. Artmed, 2017.
• Junqueira, L. C., & Carneiro, J. Histologia Básica, 13ª edição. Guanabara Koogan, 2017.
• Robbins & Cotran. Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 10ª edição. Elsevier, 2021.
• Weinberg, R. A. The Biology of Cancer, 2ª edição. Garland Science, 2013.