Dica do autor: A biodisponibilidade de um fármaco — ou seja, a fração da dose administrada que atinge a circulação sistêmica em sua forma ativa — pode ser severamente comprometida quando há metabolismo de primeira passagem hepática significativo. Isso ocorre principalmente com a administração por via oral, uma vez que o fármaco, após ser absorvido no trato gastrointestinal, é levado diretamente ao fígado pela circulação portal hepática (esplâncnica). No fígado, muitas substâncias sofrem biotransformação enzimática, podendo ser inativadas antes mesmo de atingir o sangue periférico. Essa etapa é conhecida como metabolização pré-sistêmica ou efeito de primeira passagem e é um fator determinante na redução da concentração plasmática ativa do fármaco, especialmente em medicamentos com alta taxa de extração hepática. No contexto clínico, como no caso da epilepsia refratária, a manutenção de níveis plasmáticos terapêuticos é crucial, e a escolha da via de administração deve considerar a minimização da perda por metabolismo hepático, optando por vias alternativas à oral, como sublingual, intravenosa ou transdérmica, sempre que indicado.

Alternativa A: INCORRETA. A acidez gástrica pode influenciar a estabilidade química de alguns fármacos, e o uso de revestimentos entéricos pode proteger o princípio ativo da degradação no estômago. No entanto, essa estratégia não impede a metabolização hepática, pois, mesmo protegendo o fármaco no estômago, ele ainda será absorvido no intestino e passará pelo fígado via circulação porta, sofrendo metabolismo de primeira passagem.

Alternativa B: INCORRETA. A presença de enzimas intestinais e variações de pH podem interferir na absorção inicial, mas não são os principais responsáveis pela perda de eficácia de fármacos metabolizados no fígado. O principal fator de perda de biodisponibilidade nesse caso é o metabolismo hepático extenso, e não a instabilidade em pH neutro ou enzimas intestinais.

Alternativa C: CORRETA. A justificativa está correta e fundamentada nos princípios da farmacocinética: após absorção no trato gastrointestinal, o fármaco entra na circulação esplâncnica, que o leva diretamente ao fígado, onde pode ser intensamente metabolizado por enzimas hepáticas (como as do sistema CYP450), reduzindo sua concentração ativa na circulação sistêmica. Esse processo caracteriza o efeito de primeira passagem hepática, principal causa da baixa biodisponibilidade de muitos medicamentos administrados por via oral.

Alternativa D: INCORRETA. Os transportadores de efluxo (como a glicoproteína P) e a flora intestinal podem, sim, interferir na biodisponibilidade de alguns fármacos, mas não são os únicos mecanismos responsáveis por perdas na via oral. O metabolismo hepático continua sendo a principal barreira para a biodisponibilidade sistêmica, especialmente em medicamentos com metabolismo hepático extenso, como diversos anticonvulsivantes.

Alternativa E: INCORRETA. A afirmação é generalista e incorreta. Nem todos os anticonvulsivantes são contraindicados por via oral. Muitos deles, como o valproato de sódio ou a carbamazepina, são eficazes por essa via. O problema ocorre em casos específicos, como o descrito na questão, em que um fármaco sofre metabolização hepática intensa, o que não representa uma regra para toda a classe dos anticonvulsivantes.

Resposta correta: Alternativa C.

Referências:

• GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.
  
  

• HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
  
  

• RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.
  
  

• KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.