Introdução
Após 18 anos sem aprovar nenhuma medicação para tratamento da doença de Alzheimer, no dia 7 de junho de 2021, a Food and Drug Admnistration (FDA), agência responsável por regular medicações e alimentos nos Estados Unidos, aprovou o Aducanumabe da farmacêutica Biogen.
A esperança de que essa nova medicação pudesse revolucionar a terapêutica do Alzheimer cresceu. Entretanto, é necessário ter certa cautela em relação a isso, uma vez que o aducanumabe não foi aprovado por unanimidade pelo FDA, pois um comitê consultivo composto por pesquisadores, médicos e bioestatísticos não consideraram que os testes foram eficazes no tratamento da doença. Normalmente, a agência segue os conselhos dos comitês, porém pode optar por não segui-los, assim como aconteceu no caso do aducanumabe.
A medicação foi aprovada pela via “aprovação acelerada”, a qual permite a aprovação de drogas, usadas para tratar doenças graves ou potencialmente fatais, que teriam a probabilidade significativa de proporcionar algum benefício terapêutico mesmo que ainda exista incerteza sobre a eficácia da medicação. Assim, essa via pondera os riscos e benefícios da liberação da medicação frente às vantagens clínicas, ao avanço da doença e às possíveis consequências no organismo. Portanto, a FDA concluiu, com base no último estudo apresentado, que os benefícios do Aduhelm, nome comercial do aducanumabe, superam os riscos da terapia.
Vale ressaltar que a via de aprovação acelerada obriga a farmacêutica a realizar estudos pós-aprovação, isto é, ensaios confirmatórios de fase 4, com o escopo de verificar o benefício clínico previsto. Caso os estudos não demonstrem as vantagens previstas da medicação, a retirada da droga do mercado poderá ser solicitada.
Ademais, é interessante destacar que o aducanumabe foi aprovado pela agência apenas para as fases iniciais da doença de Alzheimer e, aparentemente, tem benefícios apenas para pacientes com deficiência cognitiva leve. Acrescenta-se a isso, que o efeito da medicação seria de retardar o avanço do declínio cognitivo e não teria efeito de cura da doença.
Doença de Alzheimer
Sabe-se que é uma doença neurodegenerativa caracterizada por declínio cognitivo e prejuízo de funcionalidade. Ela é uma das causas mais comuns de demência e sua prevalência aumenta com a idade, sendo a principal causa de morbidade e mortalidade em idosos.
Ocorre devido ao acúmulo de placas neuríticas compostas por peptídeo beta-amiloide na região intersticial do tecido nervoso, bem como acúmulo de emaranhados neurofibrilares, formados por proteína tau-hiperfosforilada, no interior dos neurônios. A deposição dessas substâncias nessas regiões, principalmente do peptídeo beta-amiloide no tecido cerebral, é responsável por provocar a degeneração neuronal progressiva característica da doença de Alzheimer.
Assim, o quadro clínico se apresenta com dificuldade em um ou mais domínios cognitivos, sendo mais característico atingir a memória episódica recente. Também podendo afetar outros domínios, como orientação têmporo-espacial, linguagem, função executiva, praxia, velocidade do processamento de pensamento, função visuoespacial. Além de afetar funções cognitivas pode causar sintomas como: depressão, apatia, quadros de irritabilidade, anosognosia, alterações comportamentais e agitação psicomotora em fases mais avançadas da doença.
O diagnóstico é eminentemente clínico, mas exames complementares podem ser solicitados para excluir demais diagnósticos diferenciais. No que se refere a esses exames podem ser feitas solicitações de exames laboratoriais, avaliação de líquor e exames de imagens, tomografia ou ressonância, sendo a ressonância mais solicitada, uma vez que é mais sensível.
Como a medicação funciona?
O Aduhelm é administrado na forma de infusão intravenosa mensal e é de uso contínuo. É um anticorpo monoclonal que se liga seletivamente ao peptídeo beta-amiloide e oligômeros solúveis nas placas amiloides cerebrais, reduzindo-as. Ademais, esse arrefecimento significativo das placas é visualizado ao exame PET-CT e ocorre de forma dependente do tempo e da dose da medicação.
Entretanto, vale ressaltar que a redução dessas placas não implica necessariamente em uma melhora clínica, mas pode levar a um retardo do declínio cognitivo, uma vez que a medicação pode tornar mais lenta a evolução da doença. Salienta-se que o uso do aducanumabe foi recomendado pela FDA apenas para pacientes em estágios iniciais da doença e com déficit cognitivo leve.
Essa medicação se tornou inovadora, pois é a primeira droga que atua diretamente na fisiopatologia da doença, diferentemente das outras duas classes farmacológicas, inibidores de acetilcolinesterase e os antagonistas de receptores de NMDA do glutamato, que atuam apenas no tratamento dos sintomas cognitivos e comportamentais da doença de Alzheimer, promovendo também benefícios sobre o desempenho funcional.
No que se refere aos efeitos adversos, a FDA relatou reações tais como: hipersensibilidade, causando angioedema e urticária; cefaleia; confusão; tontura; alterações na visão; náusea e anormalidades no exame de imagem relacionadas aos depósitos de amiloides (ARIA), associadas a edema e a microhemorragias, nesse caso recomenda-se uma vigilância clínica reforçada para a ARIA durante as primeiras 8 doses de tratamento. Os efeitos mais comuns são: queda, diarreia, confusão mental, delírio, estado mental alterado e desorientação.
Estudos envolvendo a medicação
O fator citado, anteriormente, causador de discordância entre FDA e o comitê consultivo foram 2 estudos de fase 3 que ocorreram em 2019 e apresentaram resultados que se contradiziam. Um afirmava que o desfecho tinha sido a diminuição leve de declínio cognitivo, enquanto o outro não demonstrou benefício. Ambos os ensaios foram interrompidos, pois um comitê que monitorava dados afirmou que a medicação não aparentava benefício.
Meses depois, a farmacêutica fez um anúncio, aplicando o Aducanumabe para avaliação pela FDA. A Biogen explicou que foram feitas novas análises de dados adicionais dos ensaios e concluíram que doses mais altas da medicação seriam capazes de retardar o declínio cognitivo em 22%.
A FDA avaliou o resultado dos três ensaios, juntamente com os dados adicionais fornecidos pela Biogen, a fim de observar a eficácia da medicação, totalizando 3482 pacientes. Os estudos foram randomizados, duplo-cegos e controlados com um grupo placebo. Os pacientes que receberam a terapêutica com o aducanumabe tiveram redução significativa da placa beta amiloide, observou-se também que essa redução é dependente do tempo e da dose administrada, enquanto os pacientes no grupo controle não tiveram redução da placa beta-amiloide. A FDA usou esse desfecho como base para a aprovação acelerada da medicação.
É importante salientar que o Aduhelm foi aprovado pela FDA, mas ainda está em avaliação pela Agência Europeia de Medicamentos e ainda não foi aprovado no Brasil. Assim, a terapêutica para o paciente com doença de Alzheimer continua sendo baseada em estimular atividades produtivas e exercícios físicos, prevenir eventos que aumentem o risco cardiovascular, fator que piora prognóstico, bem como na terapia medicamentosa focada no tratamento dos sintomas cognitivos e comportamentais do doente.
Autora: Vittória Dorys – @vittoriadorys
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
Tratado de Neurologia da Academia Brasileira de Neurologia – Rubens J. Gagliardi. 2ª edição, 2019.
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30480-6/fulltext
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/prot.25978alzheimer+chamado+aduhelm+aducanumabe.htm
