A trombocitemia essencial (TE) é umas das neoplasias mieloproliferativas crônicas, que são caracterizadas coletivamente pela proliferação clonal de células mieloides com maturidade morfológica e eficiência hematopoiética variáveis.
As neoplasias mieloproliferativas crônicas incluem, além da trombocitemia essencial (TE), a policitemia vera (PV), a leucemia mieloide crônica (LMC) e a mielofibrose primária (MP).
Após a descoberta do cromossomo Philadelphia (Ph) e do rearranjo BCR-ABL1, os quais estão presentes somente na LMC entre as neoplasias mieloproliferativas, a TE, a policitemia e a mielofibrose primária passaram a ser designadas como neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL1-negativas clássicas.
Definição de Trombocitemia Essencial
A trombocitemia essencial (TE) é uma neoplasia mieloproliferativa crônica BCR-ABL1-negativa que envolve, primariamente, a linhagem megacariocitária e que se caracteriza por trombocitose sustentada no sangue periférico, aumento do número de megacariócitos maduros e grandes na medula óssea, e, clinicamente, por episódios de trombose e/ou de sangramentos e fenômenos vasomotores.
A real incidência da TE é desconhecida, mas pode ser estimada anualmente entre 0,6 a 2,5 por 100 mil pessoas por ano. A maioria dos casos ocorre em pacientes entre 50 e 60 anos, sendo mais comum nas mulheres, principalmente nas faixas etárias mais jovens.
Apesar de ser extremamente infrequente, a trombocitemia essencial (TE) também pode ser diagnosticada em crianças. No entanto, nessa faixa etária, as causas hereditárias de trombocitose devem ser sempre excluídas antes de se firmar um diagnóstico de TE.
Fisiopatologia da Trombocitemia Essencial
Fisiopatologia da produção de plaquetas
Os megacariócitos são originados na medula óssea a partir do progenitor mieloide comum, que, por sua vez, descende da célula-tronco hematopoética. Os megacariócitos maduros dão origem às plaquetas por meio da fragmentação do seu citoplasma.
Imagem: Formação de plaquetas através da fragmentação do citoplasma de megacariócitos. Fonte: https://bit.ly/2YsZPS6
O principal fator de crescimento da linhagem megacariocítica é a trombopoetina. Essa molécula tem similaridades estruturais com a eritropoetina, o G-CSF, o hormônio do crescimento e o Fator Inibitório da Leucemia (LEF).
Por meio da ligação da trombopoetina com seu receptor, o c-MPL, essa citocina estimula a proliferação e a maturação dos megacariócitos, além da liberação das plaquetas por essas células. Outros fatores que estimulam a proliferação da linhagem megacariocítica são o GM-CSF, a IL-3, a IL-6, a IL-11, o fator da célula-tronco, o ligante do FLT, o FGF e a eritropoetina.
O c-MPL não apresenta atividade intrínseca de cinase. Por outro lado, esse receptor encontra-se intimamente ligado em sua porção intracitoplasmática a uma tirosinocinase da família das JAKs, a JAK2. De fato, a sinalização intracelular originada pela ligação da trombopoetina com o c-MPL é altamente dependente da ativação da JAK2. A família das JAKs é composta por quatro tirosinocinases (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2) que estão ligadas aos domínios intracitoplasmáticos dos receptores de citocinas.
Essas enzimas se caracterizam por apresentar dois domínios homólogos: o domínio ativo da cinase (domínio JH1) e o domínio catalítico inativo ou pseudocinase (domínio JH2). Este último é o regulador negativo da atividade catalítica de cinase do domínio JH1.
A JAK2 tem um importante papel na sinalização intracitoplasmática dos receptores das citocina relacionados com a proliferação das células mieloides, como os receptores da eritropoetina, do G-CSF e da trombopoetina.
A JAK2 também se encontra ligada a outros receptores importantes, como o da prolactina, o do hormônio do crescimento, o do GM-CSF, o da IL-3, o da IL-5 e o do IFN-y. As principais vias intracelulares ativadas pela JAK2 são as das proteínas STAT, MAPK e PI3K. Adicionalmente, além do efeito sobre a sinalização intracelular, a JAK2 parece influenciar a estrutura do DNA por meio da ação sobre as histonas e a metilação do DNA.
Mutação JAK2V617F
Um dos maiores avanços dos últimos anos na compreensão da fisiopatologia das neoplasias mieloproliferativas foi a descoberta da mutação JAK2V617F.
A JAK2V617F é uma mutação somática que consiste na substituição de uma valina por uma fenilalanina no códon 617 (V617F) da JAK2. Essa mutação resulta em um bloqueio do efeito inibitório do domínio JH2 sobre o domínio JH1, levando a uma ativação constante das vias de sinalização relacionadas com a JAK2, especialmente, a JAK-STAT, o que resulta em crescimento independente das citocinas.
