A circulação de imagens de idosos se vacinando e notícias de que as faixas etárias já vacinadas tiveram decréscimo de mortes trouxeram esperança à população. Mas o SARS-CoV-2 continua provocando muitas mortes e beirando o colapso nos sistemas de saúde apesar da liberação e aplicação das vacinas (Coronavac e AstraZeneca). Esse fato se deve a alta demanda por vacinas e baixa capacidade de produção.
Em meio ao cenário adverso, surge uma nova esperança, a possibilidade de um medicamento que auxilie no tratamento da COVID. Esse fármaco, desenvolvido pela Pfizer, é um inibidor de protease, e já começou a ser testado em humanos. A companhia também está testando outro medicamento (administrado por via intravenosa) em pacientes hospitalizados.
Proteases são enzimas com importantes papéis em processos fisiológicos, sendo outras necessárias em processos patológicos.
Elas podem atuar como catalizadores de reações virais, interferindo nos ciclos replicativos. Logo, pode-se dizer que a infecção do SARS-CoV-2 depende de proteases virais e hospedeiro (capaz de mediar a entrada viral), para maturação das proteínas virais e para a patogênese da infecção.
Já é conhecido que agentes terapêuticos direcionados a proteases são eficazes em infecções virais, como por exemplo no HIV, se estendendo a amplo espectro viral (considerando suas particularidades). Assim, pode-se concluir que inibidores de protease podem ter um promissor tratamento antiviral, incluindo para o COVID-19.
SARS-CoV-2
O SARS-CoV-2 é um vírus de RNA (sentido positivo) envelopado (envelope lipídico) com proteínas spike (S) na superfície da virion. A infecção e o ciclo de replicação começam com a ligação da proteína S ao receptor de enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) da célula humana, seguido por uma mudança estrutural da proteína, que resultará na fusão da membrana viral e membrana celular (como mostrado na imagem anterior).
Proteases extracelulares também podem participar da ativação do vírus. As proteases virais Mpro e PLpro mediam o amadurecimento das proteínas virais (S, M, E, N) no retículo endoplasmático, Golgi e citosol (inclusive no envelopamento). Outras proteases também atuarão para a maturação do vírus antes que esse seja liberado.
São vastas as proteases envolvidas nos mecanismos de replicação e é de grande relevância identificar as principais e buscar o desenvolvimento de medicamentos específicos para prevenção e/ou tratamento da COVID-19.
Mpro
Pesquisadores da Universidade ShanghaiTech, na China, identificaram a estrutura da principal protease (Mpro) do novo coronavírus, Sars-CoV-2. Segundo o artigo, publicado na Nature no dia nove de abril de 2020, essa enzima do coronavírus e desempenha um papel fundamental nos processos de replicação e transcrição do microrganismo. E já tinham como ideia central o desenvolvimento de um fármaco capaz de inibi-la.
PF-07321332
PF-07321332 é a droga que a Pfizer colocou em teste clínico (NCT04756531) no mês passado com a finalidade de testar segurança, tolerabilidade e farmacocinética. Segundo o CEO da empresa, é esperado que os ensaios clínicos de fase 3 sejam concluídos até o final do ano. Sua eficácia está relacionada a inibição de protease, desenvolvida com base em medicamentos antivirais que atuam dessa mesma forma (fármacos para HIV e Hepatite C). Em sua fala, também advertiu a importância de acesso à vacina, dando relevância também ao acesso por países em situação econômica desfavorável; pois estes têm capacidade de se tornar fontes de novas variantes, contribuindo para continuidade da pandemia.
Os testes estão sendo conduzidos nos EUA e é tido como de grande potencial para uso no tratamento da COVID. Espera-se que a droga seja prescrita ao primeiro sinal de infecção, fazendo com que pacientes não precisem de internação. Tem como alvo o 3CLpro protease (Mpro), que é usado por vírus como SARS-CoV-2 para produção de poliproteínas fundamentais para replicação viral.
PF-07304814
PF-07304814 é a droga, também pertencente aos inibidores de protease que está sendo investigado pela Pfizer como droga de administração intravenosa, para ser utilizada nos casos em que o paciente está em cuidado intensivo. Tem como alvo o 3CLpro protease (Mpro), que é usado por vírus como SARS-CoV-2 para montar e multiplicar.
Os estudos incluem administração conjunta com o Remdesivir. Os estudos vigentes estão explorando a segurança e alterabilidade da droga em pacientes COVID-19 que estão internados, através dos testes clínicos (NCT04535167).
Conclusão
Em meio à distribuição desigual de vacinas entre os países, usos errôneos de máscaras (incluindo acesso reduzido às máscaras cirúrgicas ou PFF2), baixa adesão à quarentena, continuidade de aglomerações e colapso do sistema de saúde é importante que se tenha uma alternativa para a contenção do vírus.
As drogas da Pfizer com formulações de uso oral e intravenoso que utilizam mecanismo da inibição de proteases virais (de modo semelhante a medicamentos contra HIV e hepatite C), tem como proposta evitar acesso dos pacientes a hospitais por meio da prevenção da COVID e redução/eliminação de carga viral.
Logo, assim que as fases de teste desses medicamentos apresentarem resultados favoráveis e forem distribuídos, espera-se que o número de novas infecções e óbitos se reduza. Permitindo que o sistema de saúde volte a funcionar em ocupações menos preocupantes e retomada de algumas atividades que se encontram paralisadas.
Autora: Gabrielle Schneid
Instagram: @g.schneid
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências:
https://exame.com/ciencia/pfizer-inicia-testes-em-humanos-de-remedio-para-tratar-covid-19/
https://www.scielo.br/pdf/qn/v37n2/v37n2a19.pdf
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jproteome.0c00430
https://go.drugbank.com/drugs/DB16691
