O retinoblastoma refere-se a uma neoplasia maligna que surge na retina imatura das crianças, podendo ocorrer de forma unilateral ou bilateral.
Além disso, é a malignidade intraocular primária mais frequente na infância. Segundo o INCA (Instituto Nacional de Câncer), sua prevalência varia entre 2,5% e 4% de todos os casos de câncer pediátrico. Atualmente, estima-se algo entre 400 e 600 diagnósticos de retinoblastoma por ano no Brasil.
Ademais, a grande parcela dos casos acontece em pacientes pré-escolares, cerca de 66,7% naqueles menores de 2 anos e apenas 5% de todos os casos acontecem em pacientes após os 5 anos.
Patogênese
O retinoblastoma é causado, na maioria dos casos, pela mutação que inativa ambos os alelos do gene supressor do tumor de retinoblastoma (RB1). Esse gene codifica a proteína nuclear Rb, responsável por regular o ciclo celular para impedir a progressão da fase G1 para a fase S. Quando ativa, a proteína Rb liga-se ao fator de transcrição E2F, desempenhando seu papel de controle. Portanto, a perda funcional de Rb leva à desregulação do ciclo celular, favorecendo o desenvolvimento tumoral.
Além disso, o retinoblastoma tem origem genética, com potencial transmissibilidade hereditária. Sua herança é autossômica dominante com penetrância incompleta, ou seja, nem todos aqueles pacientes que possuem o gene RB1 mutante necessariamente desenvolvem o quadro clínico da doença.
Fonte: Monitoria de Genética Médica – UFC.
Retinoblastoma hereditário x Retinoblastoma não hereditário
O retinoblastoma hereditário ocorre devido a uma mutação na linha germinativa no gene RB1 ou pela exclusão do cromossomo 13q (contendo o locus do gene RB1). Essa mutação está presente em todas as células do corpo e, um segundo evento que ocorre mais tarde no desenvolvimento, relaciona-se ao outro alelo RB1 nas células progenitoras da retina.
Já no retinoblastoma não hereditário, as duas mutações no gene RB1 surgem de forma espontânea em uma célula somática da retina, resultando geralmente em um tumor único e unilateral. Contudo, em cerca de 2,7% dos casos unilaterais não hereditários, não observa-se mutação em RB1. Nessas situações, a amplificação do gene MYCN parece ser um fator contribuinte, visto que esse gene envolve-se na progressão do ciclo celular e, quando amplificado, promove proliferação celular descontrolada.
O retinoblastoma bilateral sempre é de origem hereditária e corresponde a 1/4 de todos os casos da doença. Por sua vez, o retinoblastoma unilateral, responsável por 3/4 da doença, pode ser de origem hereditária ou de origem esporádica. Desses 3/4, a maioria ocorre de forma não hereditária.
História natural
O retinoblastoma, quando não tratado, é uma doença fatal, com os tumores crescendo até preencher o olho e, consequentemente, destruir o globo ocular.
A disseminação metastática geralmente ocorre nos primeiros 12 meses após a apresentação clínica. Pode acontecer através da infiltração direta via nervo óptico para o sistema nervoso central (SNC) ou disseminação via coroide para a esclera e órbita.
Além disso, pode ocorrer dispersão das células cancerígenas via fluido cerebroespinhal para o SNC ou por via hematogênica para órgãos como pulmão, osso, fígado ou cérebro. A disseminação linfática, por sua vez, acontece caso o tumor espalhe-se para conjuntivas, pálpebras ou tecido extraocular.
Tumores confinados ao olho apresentam uma taxa de sobrevivência superior a 95% com tratamento moderno, mas as chances de preservação do olho são bem menores e dependentes do estágio da doença. Já a regressão espontânea é rara, ocorrendo em um pequeno número de casos.
A sobrevida em casos de metástases extraorbitais melhorou com terapias multimodais, ultrapassando 50%. Contudo, o prognóstico para metástases no SNC permanece extremamente baixo, com taxas de sobrevivência abaixo de 10%.
Quadro clínico do retinoblastoma
Os pais levam o paciente ao médico, principalmente, com queixas de estrabismo, nistagmo, dor, inchaço unilateral ou bilateral e comprometimento da visão. Contudo, esses achados são inespecíficos e por isso os responsáveis demoram a procurar o médico.
Um achado em específico que é de suma importância para o diagnóstico precoce, a leucocoria, corresponde a um reflexo esbranquiçado na pupila. Esse sinal pode ser notado ao jogar-se uma luz sobre o olho (normalmente em fotos com flash). Também chamado de reflexo do olho de gato, a leucocoria é um sinal de grande valor para o diagnóstico precoce da doença e deve ser observado com atenção por pais e cuidadores.
A leucocoria é o achado mais frequente no retinoblastoma e, além disso, pode associar-se a outras condições graves que comprometem a visão. Dessa forma, uma observação de leucocoria justifica o encaminhamento urgente a um oftalmologista. Do mesmo modo, crianças que apresentam estrabismo devem ser avaliadas imediatamente.
Em casos mais avançados da doença, o paciente apresenta-se com cefaleia, anorexia, perda de peso, vômitos, comprometimento neurológico, massa orbital e fotofobia.
Além disso, é importante ressaltar que pacientes que possuem o quadro bilateral costumam apresentar sinais da doença mais precocemente, nos primeiros meses de vida. O quadro unilateral, por sua vez, demora mais tempo para apresentar os primeiros sinais característicos, normalmente do 3º ao 5º ano de vida.
Achados oftalmológicos
Os achados oftalmológicos típicos do retinoblastoma precoce incluem uma ou mais massas intrarretinianas bem definidas e translúcidas.
Com a progressão da doença, os tumores adquirem uma coloração mais rosada, acompanhados por vasos sanguíneos dilatados, e podem apresentar três padrões principais de crescimento:
- Exofítico – O tumor cresce verticalmente abaixo da retina, invadindo o espaço sub-retiniano, o que freqüentemente resulta em descolamento exsudativo da retina. Além disso, células tumorais podem desprender-se, levando à formação de sementes sub-retinianas.
- Endofítico – O crescimento ocorre em direção à cavidade vítrea, com o tumor frequentemente apresentando fragilidade, permitindo que células tumorais se disseminem no vítreo. Essas células alcançam a câmara anterior e depositam-se atrás da córnea, causando pseudo-hipópio. A necrose, por sua vez, pode desencadear uma resposta inflamatória intraocular intensa, que manifesta-se como pseudo-endoftalmite.
- Retinoblastoma infiltrante difuso – Esse padrão caracteriza-se por um tumor relativamente plano com crescimento intrarretiniano, simulando retinite. Em cerca de 50% dos casos, a isquemia leva à neovascularização e à heterocromia da íris.
À medida que o tumor cresce, os padrões podem ser combinados. Por exemplo, um tumor inicialmente exofítico pode invadir a cavidade vítrea, adquirindo características de uma lesão mista exofítica-endofítica.
Diagnóstico do retinoblastoma
Logo ao nascer, recomenda-se que um pediatra ou um oftalmologista realize o teste do reflexo vermelho, popularmente conhecido como teste do olhinho. Ele consiste em jogar uma luz no olho do recém-nascido, buscando identificar um reflexo vermelho.
Caso o reflexo vermelho não seja observado, suspeita-se que existe algum obstáculo impedindo a luz de passar pelo eixo óptico, o que aponta para alguma alteração no exame decorrente de alguma patologia, dentre elas o retinoblastoma.
Contudo, apenas o teste do olhinho não é suficiente para diagnosticar essa neoplasia. Diante disso, recomenda-se que pacientes com histórico positivo de retinoblastoma na família realizem, semestralmente, até os 2 anos de vida, o exame de fundo de olho, ou fundoscopia.
Após a observação da leucocoria, o diagnóstico do retinoblastoma deve ser confirmado. Para isso, utiliza-se exames como exame oftalmológico sob anestesia, ultrassonografia ocular, tomografia de coerência óptica (OCT) e ressonância magnética.
A biópsia tumoral direta, por sua vez, não é indicada para diagnóstico de retinoblastoma devido ao risco de propagação extraocular da doença. Contudo, uma abordagem em evolução envolve uma análise de DNA livre de células no sangue e no humor aquoso, conhecida como “biópsia líquida”.
Exame oftalmológico sob anestesia
Possibilita a visualização detalhada da retina, permitindo a identificação de tumores multifocais, além de sementes sub-retinianas ou vítreas.
A característica principal observada no exame é uma massa retiniana esbranquiçada com calcificações, consistência macia e friável. Além disso, também observa-se calcificações intrínsecas ao tumor, microvasculatura tumoral e presença de semeadura.
Ultrassonografia ocular
A ultrassonografia, realizada antes ou durante o exame oftalmológico sob anestesia (EUA), pode indicar retinoblastoma ao detectar calcificações dentro da massa. Em geral, o tamanho do globo ocular é normal, embora em casos avançados possa ocorrer buftalmia.
Tomografia de coerência óptica (OCT)
Frequentemente realizada durante o exame oftalmológico sob anestesia, utilizando um dispositivo portátil. Essa técnica gera imagens bidimensionais de alta resolução, semelhantes ao ultrassom de pulso-eco, mas utiliza luz infravermelha em vez de ondas sonoras.
A OCT é uma ferramenta útil tanto para o rastreamento quanto para o diagnóstico do retinoblastoma, permitindo a detecção de pequenos tumores que podem passar despercebidos na fundoscopia.
Além disso, a OCT é amplamente empregada para monitorar o paciente durante e após o tratamento, pois pode identificar recorrências ocultas por cicatrizes retinianas.
Ressonância magnética do cérebro e órbitas
Os achados típicos no retinoblastoma incluem uma massa tumoral que aparece com brilho em imagens ponderadas em T1, baixa intensidade em T2 (mais escura em comparação ao vítreo) e restrição na difusão.
No entanto, tumores necróticos podem não exibir essas características clássicas. Embora o RM não detecte calcificações, é essencial para avaliar o tamanho do tumor, possível envolvimento do nervo óptico e a presença de tumores intracranianos associados.
Tratamento do retinoblastoma
O tratamento para o retinoblastoma deve ter como intuito a prevenção de dois grandes pilares, a vida do paciente e a preservação da visão.
O tratamento deve ser manejado por uma equipe com experiência, de preferência formada por um oncologista pediátrico, um oncologista e um oftalmologista especialista em retinoblastomas. Atualmente, o tratamento consiste em 3 grandes técnicas: quimioterapia, Radioterapia e Cirurgia.
Em pacientes com neoplasia unilateral em estágio avançado, o tratamento mais indicado é a cirurgia de remoção do olho (enucleação) com remoção de parte do nervo óptico para evitar quadros recidivantes.
Naqueles com retinoblastoma bilateral, o manejo de escolha normalmente é a quimioterapia sistêmica, visando à redução do tamanho do tumor para após as sessões de quimio realizar terapias adjuvantes (crioterapia, radioterapia, fotocoagulação).
Após o tratamento, recomenda-se que o paciente realize, semestralmente, acompanhamento com seu oftalmologista para avaliar a remissão da doença e, caso essa não esteja ocorrendo, realize novas sessões do tratamento.
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Sugestão de leitura recomendada
Referências
1) Manual MSD Retinoblastoma – https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/pediatria/neoplasias-peditricas/retinoblastoma
2) Retinoblastoma – versão para Profissionais de Saúde – https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/retinoblastoma/profissional-de-saude
3) BERRY, J. L. Retinoblastoma: Clinical presentation, evaluation, and diagnosis. UpToDate, 2024.
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