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A penicilina cristalina é o tratamento de escolha para neurossífilis. Para os pacientes alérgicos à penicilina, pode-se usar ceftriaxone sem prejuízo da eficácia.
Para caracterizar neurossífilis, o paciente precisa, obrigatoriamente, ter VDRL positivo no liquor e apresentar formas clínicas graves como tabes dorsalis.
Pacientes coinfectados com HIV (Human Immunodeficiency Virus³ respondem ao tratamento de neurossífilis tão bem quanto pacientes sem HIV.
A neurossífilis pode ser assintomática em estágios precoces, sendo eventualmente identificada apenas com a pleocitose no liquor.