É difícil pensar em amenorreia sem antes associá-la a doenças e síndromes importantes da ginecologia, por exemplo, a síndrome dos ovários policísticos, hiperprolactinemia, distúrbios hipotalâmicos e hipofisários. No entanto, existem outras condições mais raras, onde o médico pode usufruir do cariótipo para realizar o diagnóstico. A seguir será abordado como este exame pouco convencional pode contribuir na investigação de síndromes específicas.
A definição de amenorreia é a ausência de menstruação excluindo-se situações como gestação, lactação ou durante o uso de medicamentos hormonais. Este quadro clínico pode ser subdividido em duas categorias, sendo elas: amenorreia primária (em meninas que ainda não menstruaram aos 15 anos, mas já possuem desenvolvimento puberal ou 13 anos com completa ausência de carácteres sexuais) e amenorreia secundária (ausência de menstruação em pacientes que já tiveram a menarca).
Algumas das principais causas de amenorreia primária são anatômicas e estruturais (agenesia mulleriana, septo transverso, hímen imperfurado, dentre outros), hiperprolactinemia, retardo constitucional, disfunção hipotalâmica, síndrome dos ovários policísticos e aumento da secreção de folículo estimulante (FSH) que traduz disfunção ovariana.
Investigação inicial
Durante a análise das possíveis etiologias de uma amenorreia primária, é necessário inicialmente colher uma história completa na anamnese, atentando-se a presença de carácteres sexuais, além de detalhar se já houve a pubarca, telarca e menarca. Também é preciso investigar se o crescimento é adequado ou retardado para outras adolescentes de sua idade. Outros dados que podem contribuir são o ganho de peso, práticas de atividade física e hábitos alimentares. No exame físico é preciso buscar por sinais de hiperandrogenismo como acne, hirsutismo e virilização, assim como secreção mamilar.
Conhecendo esses dados, é possível ter uma ideia mais clara de como conduzir essa investigação, pensando nas etiologias mais prováveis. No caso da amenorreia primária, o próximo passo da investigação é a solicitação do FSH, da ultrassonografia e do cariótipo. Ao analisar os dados colhidos nos exames, pode-se chegar a diferentes conclusões: caso a paciente tenha um fenótipo feminino, com o ultrassom mostrando a ausência de útero, um FSH normal e um cariótipo 46XY, a suspeita da síndrome da insensibilidade androgênica é confirmada. O útero presente com o cariótipo 46XY indica uma disgenesia gonodal, a síndrome de Swyer. Por fim, a síndrome de Turner apresenta-se com atraso no crescimento, presença de útero e cariótipo 45XO.
Acesso: https://www.febrasgo.org.br/images/pec/Protocolos-assistenciais/Protocolos-assistenciais-ginecologia.pdf/Amenorreia.pdf
Síndrome de Morris ou síndrome da Insensibilidade androgênica
A síndrome de Morris ou síndrome da insensibilidade androgênica foi primeiramente caracterizada em 1953 ao se estudar 82 pacientes de fenótipo feminino e com a presença de testículos, sendo esse conjunto de características chamado, a princípio, de síndrome da feminização testicular. Atualmente, sabe-se que essa comorbidade tem relação com a alteração do gene responsável por codificar o receptor do androgênio (presente no braço longo do cromossomo Y), isso atrapalha uma resposta ao hormônio, podendo dar à síndrome desde um fenótipo mais leve até uma ausência completa de resposta conforme a quantidade de receptores funcionantes.
Em quadros de insensibilidade total (CAIS, de complete androgen insensitivity syndrome) a primeira queixa será a amenorreia primária na puberdade. Completando o quadro clínico, a paciente terá pelos pubianos e axilares escassos ou ausentes, desenvolvimento de mamas, vagina curta, ausência de colo, útero e tubas, e presença de testículos. A apresentação da genitália externa dependerá da resposta gerada pelos receptores de androgênio, em situações em que essa resposta for completamente ausente, a genitália terá um fenótipo feminino, já em situações em que houver resposta parcial, a genitália terá aspecto ambíguo. No exame laboratorial, o hormônio luteinizante (LH), assim como a testosterona, estarão aumentados e o cariótipo será 46XY.
Após o diagnóstico dessa síndrome, um dos tratamentos necessários é a intervenção cirúrgica com o intuito de retirar os testículos, já que a presença destes oferece um risco 20-30% de desenvolver tumores das células germinativas. Em caso de gonadectomia precoce, a reposição hormonal com estrogênio faz-se necessário para induzir à puberdade, o que favorece ainda o desenvolvimento da massa óssea. A idade sugerida para o início é próxima aos 12 anos, podendo seguir diferentes esquemas. Uma das escolhas possíveis é pela via transdérmica com 0,05 a 0,1 mg de estradiol; outra opção é pela via oral com 0,5 a 1 mg de estradiol ou 0,625 a 1,25 com estrogênio conjugado. Como o útero não está presente, a reposição de progesterona não é necessária.
O apoio psicológico é imprescindível à paciente e aos seus pais, já que é preciso abordar assuntos fertilidade, sexualidade, orientação sexual, identidade e papel de gênero.
Síndrome de Swyer
A disgenesia gonodal pura ou completa, aqui representada pela síndrome de Swyer, é rara, tendo uma incidência de 1 em 80.000 nascimentos. As pacientes acometidas apresentam-se com queixa de puberdade atrasada, amenorreia primária, com estatura menor que a média masculina e maior que a feminina, pouco ou nenhum desenvolvimento mamário, pelos pubianos e axilares normais, genitália externa feminina, útero pequeno e sem anexos palpáveis.
Sua patogenia consiste em alterações no gene sex-determining region Y (SRY), presente no cromossomo Y. Em sua ausência ou com a perda da sua função, o diferenciamento gonadal em testículos não é possível. Desse modo, quando essa situação ocorre em indivíduos com o cariótipo 46XY, o testículo não completará o seu desenvolvimento, de modo que as células de Sertolli não produzirão o hormônio anti-mulleriano, as células de Leydig não formarão a vesícula seminal e o canal deferente. Na vigência dessas alterações, o epidídimo e os testículos não se desenvolvem. Além disso, os ductos de Muller persistem, formando as trompas de Falópio como útero e a parte superior da vagina.
Uma vez que as gônadas não possuem potencial hormonal, o primeiro sintoma que levará as pacientes a buscar um ginecologista será a queixa de amenorreia primária. Nesse momento, o médico pode solicitar exames como dosagem de alguns hormônios: LH, FSH, PRL, TSH, T4, SBG, androsterediona e testosterona. O cariótipo é aconselhável para todas as pacientes em puberdade atrasada e com o nível das gonadotrofinas aumentado.
Assim que o diagnóstico for estabelecido, é necessário tomar certas condutas com o intuito de precaver danos futuros. A gonadectomia bilateral deve ser feita nessas pacientes, uma vez que o risco de desenvolvimento de neoplasias de células germinativas é alto. O gonadoblastoma, neoplasia benigna, é o principal exemplo. Esse tumor pode estar presente em adolescentes no momento do diagnóstico da síndrome em questão, entretanto já foi relatado em crianças, mostrando que pode acometer qualquer idade. Por mais que seja uma neoplasia benigna, tem o risco de malignizar, podendo desenvolver em disgerminomas, teratoma e carcinomas embrionários. Outro tópico importante é a reposição hormonal com estrogênio e progesterona que deve ser feita até os 50 anos, além de propiciar o desenvolvimento puberal, contribui para o desenvolvimento da massa óssea. A gravidez nessas pacientes é possível a partir da doação de óvulos, mostrando semelhança com gestações em mulheres 46XX com insuficiência ovariana. Por fim, é necessário um apoio de uma equipe multidisciplinar, visto que o manejo dessas pacientes precisa de um atendimento especializado, oferecendo além de um tratamento médico, um suporte psicossocial, tanto para a adolescente como para os pais.
Síndrome de Turner
Por último, em 1938, Henry Turner descreveu a síndrome que receberia seu nome. Dentre as características presentes podemos citar a baixa estatura (entre 142 a 147 cm), implantação baixa das orelhas, pescoço alado, implantação baixa do cabelo, tórax em escudo, entre outras características. Entretanto, é necessário que o médico busque certas alterações que podem estar presentes como cardiopatias (coarctação da aorta e defeitos do septo ventricular), anomalias renais (rim em fechadura, duplicação renal e agenesia renal), escoliose, deficiência auditiva, hipertensão arterial, osteoporose, obesidade, entre outras.
A incidência da síndrome de Turner é de 1 em 2500 casos, contudo é preciso ressaltar que a maioria dos fetos sofre aborto abortos espontâneos. O diagnóstico é feito pelo cariótipo com monossomia do cromossomo X (45XO), mosaicismo (45X, 46XX) o que costuma ser feito em pacientes na adolescência com atraso no crescimento. Todavia, a suspeita pode ser levantada logo no nascimento, haja vista que muitos sinais estarão presentes ao nascimento. O diagnóstico precoce favorece uma intervenção precoce com reposição hormonal que consiste em: Growth Hormone (GH) que melhorou a altura final em 5 a 8 cm, essa terapia deve ser iniciada precocemente, próximo ao 4 ou 6 anos até que a maturação óssea esteja completa, perto dos 13 ou 14 anos; a maioria das pacientes também precisará da indução da puberdade com progesterona e estrogênio que propiciará o surgimento dos carácteres sexuais secundários e a a estatura compatível com idade cronológica.
Conclusão
É importante estar atento a sinais e sintomas presentes durante a fase puberal que possa indicar condições importantes como a amenorreia e o atraso do desenvolvimento constitucional. Além disso, o médico deve estar atento a detalhes durante o exame clínico que, juntos, levam a suspeita de síndrome específicas. Exames laboratoriais como a ultrassonografia e a dosagem de hormônios são usados para completar essa pesquisa que, em algumas comorbidades poderá precisar do cariótipo para fechar o diagnóstico. Como foi dito, a síndrome de Morris consiste em pacientes com cariótipo 46XY, presença de testículos, ausência de útero e genitália externa feminina; a síndrome de Swyer corresponde a um cariótipo 46XY, com útero presente, genitália externa e interna com padrão feminino; por último a síndrome de Turner, dentre outras várias características, compreende um cariótipo 45XO com atraso no desenvolvimento puberal. As três síndromes aqui expostas pedem um diagnóstico precoce, haja vista que uma conduta iniciada no momento certo permite um desenvolvimento adequado, prevenção do surgimento de cânceres e maturação óssea apropriada. Além disso, o profissional deve contar com o apoio de outras especialidades em sua conduta, visto que esse tipo de diagnóstico pode trazer grande impacto na vida da paciente e de sua família.
Lucas Henrique Almeida
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Referências:
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ROSA-E-SILVA, Ana Carolina Japur de. Amenorréia Primária – o papel do cariótipo. Febrasgo. Disponível em: https://www.febrasgo.org.br/pt/noticias/item/419-amenorreia-primaria-o-papel-do-cariotipo Acesso em: 8 de junho de 2021.
