O Mieloma Múltiplo (MM) é uma proliferação neoplásica de plasmócitos, que produz imunoglobulina monoclonal. Os plasmócitos se proliferam na medula óssea e podem resultar em extensa destruição esquelética com lesões osteolíticas, osteopenia e fraturas patológicas.
HORA DA REVISÃO: Os plasmócitos são células capazes de produzir e secretar as imunoglobulinas, ou anticorpos. Quando um clone plasmocitário se multiplica no organismo, aparece no plasma o seu produto – a imunoglobulina “monoclonal”.
No Mieloma Múltiplo, um pico monoclonal (ou seja, formado por uma imunoglobulina específica) pode ser detectado na eletroforese de proteínas plasmáticas, e passa a ser denominado de “componente M”.
Os plasmócitos malignos podem produzir cadeias pesadas e leves de imunoglobulina ou cadeias leves isoladas. Os tipos de cadeias pesadas são IgG, IgA, IgM, IgD e IgE, enquanto as cadeias leves são Kappa e Lambda. O mais frequente é a produção excessiva de IgG, seguida de IgA e depois da cadeia leve kappa ou lambda (detectada na urina como proteína de Bence Jones). É importante lembrar que a gamopatia monoclonal de IgM é conhecida como Macroglobulinemia de Waldenström. Até 20% dos casos de MM são caracterizados por apenas uma cadeia leve no soro ou na urina, sem expressão de cadeia pesada de imunoglobulina.
Acomete mais homens (1,4:1), sendo a neoplasia linfoide mais comum em negros e a segunda mais frequente em brancos. A idade mediana de diagnóstico é de 70 anos e raramente é diagnosticado abaixo dos 35 anos. Representa 15% de todas as neoplasias hematológicas, sendo a segunda mais frequente. A incidência é de cerca de 4 a 7 casos por 100.000 por ano.
A causa do Mieloma Múltiplo não é bem estabelecida. Numerosos vírus e outros agentes infecciosos têm sido relacionados com a sua patogênese. Entre os fatores de risco para a doença está um IMC elevado. Existe também um risco familiar, estimado em 3,7 vezes, para indivíduos com parentes de primeiro grau com MM.
Patogênese do Mieloma Múltiplo
O desenvolvimento do Mieloma Múltiplo é um processo com várias etapas. Alterações genéticas dos plasmócitos e mudanças no microambiente da medula óssea favorecem o desenvolvimento tumoral. Praticamente todos os casos de MM são precedidos por um distúrbio proliferativo de células plasmáticas pré-maligno conhecido como Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI), que está presente em mais de 3% da população acima de 50 anos. A progressão para malignidade ocorre em uma taxa de 1% ao ano.
O primeiro passo para o desenvolvimento do Mieloma Múltiplo é o estabelecimento da GMSI através de alterações genéticas. Os fatores de risco relacionados a este evento incluem predisposição genética, idade avançada, imunossupressão e exposições ambientais, como radiação, benzeno e solventes orgânicos. A maioria dos casos de GMSI parece ser iniciada por alterações cromossômicas múltiplas, com ganho e perda de vários cromossomos e anormalidades estruturais.
Os principais são eventos de translocação envolvendo o locus da cadeia pesada de imunoglobulina (IgH) no cromossomo 14q32 (presente em quase metade dos pacientes) ou instabilidade genética manifestada por trissomias. Para o diagnóstico da Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado são necessários: proteína monoclonal < 3,0g/dl, ausência de indicadores de mieloma ativo e células plasmáticas monoclonais < 10% na medula óssea.
Como nem todos os pacientes com Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado desenvolvem Mieloma Múltiplo, as alterações genéticas citadas que resultam na GMSI são necessárias, mas não suficientes para o desenvolvimento do MM. O que vai levar ao desenvolvimento do MM é um “segundo golpe aleatório”, que pode ser formado por alterações genéticas adicionais (mutações Ras, metilação p16, mutações p53, anormalidades no MYC), aumento da proliferação celular devido a desregulação do ciclo celular, evasão da morte programada (apoptose) ou alterações no microambiente da medula óssea.
A importância do microambiente da medula óssea no desenvolvimento do Mieloma Múltiplo foi reconhecida nos últimos anos e está associada a indução de angiogênese, supressão da imunidade celular e ativação das vias de sinalização envolvendo citocinas e moléculas de adesão que serão responsáveis pela proliferação e proteção à apoptose dos plasmócitos malignos.
