Melanoma extracutâneo agrupa melanomas sem primário cutâneo identificável. Representa 5% a 10% de todos os melanomas, mas responde por uma fração desproporcional de mortes pela doença. O diagnóstico costuma ser tardio, a biologia molecular é distinta e a resposta às terapias sistêmicas usadas no melanoma cutâneo é menor, tornando o reconhecimento precoce essencial para o manejo clínico.
Este é um grupo heterogêneo. Cada subtipo tem epidemiologia, genética e comportamento próprios. A confusão mais frequente é tratá-los como entidade única e extrapolar condutas do melanoma de pele, levando a erro de estadiamento e tratamento.
Critérios práticos para caracterizar melanoma extracutâneo:
- Ausência de lesão cutânea primária após exame dermatológico completo, incluindo mucosas e região anogenital
- Confirmação histológica de melanoma no sítio suspeito
- Exclusão de metástase de primário cutâneo oculto, considerando que regressão espontânea é possível, mas rara
- Investigação de sítios ocultos com exame otorrinolaringológico, endoscopia e avaliação oftalmológica
Quais são os subtipos de melanoma extracutâneo e sua epidemiologia?
| Subtipo | Sítio primário mais comum | Frequência relativa |
|---|---|---|
| Melanoma de mucosa | Cavidade nasal, seios paranasais, cavidade oral, vulva, vagina, canal anal, trato urinário | 1% a 2% em brancos; 20% a 25% em asiáticos e hispânicos |
| Melanoma uveal | Coroide, corpo ciliar, íris | Aproximadamente 5% de todos os melanomas |
| Melanoma conjuntival | Conjuntiva bulbar e palpebral | Menos de 1% |
| Melanoma leptomeníngeo primário | Meninges e espaço subaracnóideo | Muito raro |
| Melanoma de primário oculto | Metástase sem sítio identificado | Variável conforme série |
No Brasil, o melanoma de mucosa tem peso proporcional maior que em populações europeias, reforçando a necessidade de exame minucioso de cavidade oral, nasal e região anogenital no paciente com doença metastática sem primário cutâneo.
Melanoma de mucosa: características clínicas e apresentação
Origina-se de melanócitos presentes em epitélios mucosos derivados da crista neural. Os sítios mais frequentes são cabeça e pescoço, seguidos de vulva, vagina, canal anal e trato urinário. Ao contrário do melanoma cutâneo, não há relação consistente com exposição solar.
O diagnóstico costuma ocorrer em estágios avançados porque os sintomas iniciais mimetizam quadros benignos:
- Epistaxe recorrente unilateral
- Obstrução nasal
- Sangramento gengival
- Lesão pigmentada intra-oral
- Sangramento vaginal ou retal
Melanoma uveal: epidemiologia e biologia
É o tumor intraocular primário mais comum em adultos. A maioria surge na coroide. O crescimento é silencioso até provocar descolamento de retina, defeito de campo visual ou perda de acuidade. Cerca de 50% dos pacientes desenvolvem metástase, quase sempre hepática, mesmo anos após o tratamento do tumor primário. O tropismo hepático é uma marca biológica característica do melanoma uveal e orienta toda a estratégia de vigilância.
Melanoma leptomeníngeo: forma primária e secundária
Melanoma primário das leptomeninges é excepcional. A apresentação mais frequente é metástase leptomeníngea de melanoma cutâneo, uveal ou mucoso, manifestando-se por cefaleia, síndrome de hipertensão intracraniana, radiculopatia ou hidrocefalia. Melanocitose neurocutânea é uma condição predisponente rara em crianças com nevus melanocíticos gigantes congênitos.
Quais são os fatores de risco e o perfil molecular de cada subtipo?
Os fatores de risco diferem entre os subtipos e têm implicação direta na estratégia de rastreamento e vigilância familiar.
| Subtipo | Fatores de risco principais | Mutações driver dominantes |
|---|---|---|
| Cutâneo | Exposição UV, fototipo claro, nevus displásicos, história familiar | BRAF V600E, NRAS, NF1 |
| Mucoso | Idade avançada, ascendência asiática ou africana, sem fator ambiental definido | KIT, SF3B1, NF1, NRAS; BRAF menos frequente |
| Uveal | Síndrome de BAP1, melanocitose oculodérmica, olhos claros, nevus displásicos | GNAQ e GNA11 em mais de 80%; BAP1, SF3B1, EIF1AX |
| Leptomeníngeo | Melanocitose neurocutânea, melanoma avançado com disseminação leptomeníngea | Depende do primário de origem |
A síndrome de predisposição tumoral por BAP1 merece especial atenção. Pacientes com mutação germinativa em BAP1 apresentam risco elevado de melanoma uveal, mesotelioma, carcinoma de células claras e melanoma cutâneo. O reconhecimento dessa síndrome altera o aconselhamento familiar e o protocolo de vigilância. A investigação de BAP1 deve ser considerada em melanoma uveal precoce ou com história familiar positiva.
Como o melanoma extracutâneo se apresenta clinicamente?
A apresentação depende do sítio e é a principal razão do atraso diagnóstico.
| Sítio | Apresentação típica | Diagnóstico diferencial frequente |
|---|---|---|
| Cavidade nasal | Epistaxe unilateral recorrente, obstrução nasal, massa pigmentada | Pólipo, sinovite, papiloma invertido |
| Cavidade oral | Lesão pigmentada, sangramento gengival, dentes frouxos | Hemangioma, pigmentação fisiológica, amalgama |
| Vulva e vagina | Sangramento, prurido, lesão pigmentada ou ulcerada | Liquen, nevus, carcinoma escamoso |
| Canal anal | Sangramento retal, dor, massa | Hemorroida, fissura, pólipo |
| Trato urinário | Hematúria, obstrução | Carcinoma urotelial |
| Úvea | Moscas volantes, defeito de campo visual, perda visual | Descolamento de retina, nevus de coroide |
| Conjuntiva | Lesão pigmentada, irritação, sangramento | Pterígio, nevus conjuntival |
| Leptomeninges | Cefaleia, paralisia de nervos cranianos, radiculopatia | Meningite carcinomatosa de outro primário |
Regra prática essencial: toda lesão pigmentada em mucosa, conjuntiva ou olho deve ser avaliada com hipótese diagnóstica aberta para melanoma, mesmo que a aparência sugira benignidade.
Como confirmar o diagnóstico e estadiar o melanoma extracutâneo?
A confirmação exige biópsia com estudo histológico e imuno-histoquímica. Os marcadores mais utilizados são S100, HMB-45, Melan-A e SOX10. SOX10 é particularmente útil em sítios mucosos, onde o diagnóstico diferencial com carcinomas pouco diferenciados é frequente.
O estadiamento segue a 8ª edição do AJCC (American Joint Committee on Cancer). As escalas não são intercambiáveis entre os subtipos.
| Sistema AJCC 8ª edição | Base do T | Particularidade clínica |
|---|---|---|
| Cutâneo | Espessura de Breslow, ulceração, mitoses | Critérios consolidados |
| Ocular (uveal) | Tamanho do tumor, extensão extraocular, invasão do corpo ciliar | Sistema próprio para uvea |
| Mucoso de cabeça e pescoço | Tamanho, invasão óssea, estruturas adjacentes | Incorporado na 8ª edição |
| Mucoso de outros sítios | Profundidade de invasão e tamanho | Estadiamento específico por sítio |
A avaliação de extensão combina tomografia, ressonância magnética e PET-CT conforme o sítio primário. Para melanoma uveal, o rastreamento hepático com ultrassonografia ou ressonância magnética é obrigatório no estadiamento e no seguimento, dada a alta taxa de metástase hepática.
A pesquisa molecular do tumor é obrigatória na doença avançada. BRAF, KIT, NRAS e, no melanoma uveal, o status HLA-A*02:01 orientam decisões terapêuticas.
Qual o prognóstico do melanoma extracutâneo comparado ao cutâneo?
A comparação é desfavorável em todos os subtipos, refletindo diagnóstico tardio e biologia distinta.
| Subtipo | Sobrevida em 5 anos, doença localizada | Sobrevida em doença metastática |
|---|---|---|
| Cutâneo | Aproximadamente 99% | Aproximadamente 30% |
| Mucoso | 25% a 45% | Menos de 15% |
| Uveal | 70% a 80% | Sobrevida mediana cerca de 1 ano |
| Leptomeníngeo | Muito baixa | Meses |
Três fatores explicam essa diferença:
- Diagnóstico tardio pela localização em sítios de difícil visualização e sintomas inespecíficos
- Biologia molecular distinta, reduzindo eficácia de terapias-alvo aprovadas para melanoma cutâneo; inibidores de BRAF e MEK têm papel limitado no melanoma uveal e mucoso
- Menor imunogenicidade do melanoma mucoso e uveal, com taxas de resposta a anti-PD-1 inferiores às observadas na doença cutânea
Como tratar melanoma extracutâneo?
O tratamento é multidisciplinar, variando conforme subtipo, estadiamento e perfil molecular.
Melanoma mucoso: cirurgia e terapias sistêmicas
A cirurgia com margens livres é o pilar do tratamento do tumor primário. Radioterapia adjuvante é considerada em casos selecionados, especialmente em cabeça e pescoço.
Na doença avançada:
- Imunoterapia com anti-PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe) é primeira linha, com taxas de resposta inferiores às do melanoma cutâneo
- Inibidores de KIT podem ser considerados em tumores com mutação em KIT
- Quimioterapia tradicional tem papel limitado
Melanoma uveal: tratamento do primário e metastático
Tumor primário:
- Braquiterapia com placa de iodo-125 ou rutênio-106 para tumores pequenos a médios
- Terapia de prótons para tumores de maior tamanho
- Enucleação em casos selecionados
Doença metastática:
- Tebentafusp é a primeira terapia aprovada para pacientes HLA-A*02:01 positivos, com ganho de sobrevida global demonstrado em ensaio randomizado
- Para HLA-A*02:01 negativos, abordagem inclui imunoterapia, terapias dirigidas ao fígado (quimioembolização, radioembolização) e ensaios clínicos
Melanoma leptomeníngeo: manejo individualizado
O manejo combina:
- Corticoterapia para redução de edema cerebral
- Radioterapia focal em lesões singulares
- Terapia intratecal em casos selecionados
- Imunoterapia sistêmica, com benefício ainda debatido
Como fazer rastreamento e seguimento em melanoma extracutâneo?
Não há programa de rastreamento populacional para melanoma extracutâneo. A estratégia é estratificada por risco:
Pacientes com síndrome de BAP1 ou melanocitose oculodérmica:
- Exame oftalmológico com fundoscopia dilatada anual
- Vigilância dermatológica regular
Melanoma uveal tratado:
- Ultrassonografia hepática ou ressonância magnética a cada 6 meses nos primeiros 5 anos
- Vigilância anual posterior, dada a possibilidade de metástase tardia
Pacientes com melanoma mucoso tratado:
- Seguimento clínico com exame otorrinolaringológico, ginecológico e proctológico conforme o sítio primário
- Imagem de acordo com o estadiamento inicial
Todos os pacientes com melanoma extracutâneo:
- Exame dermatológico periódico pelo risco de segundo primário cutâneo
Familiares de pacientes com mutação germinativa identificada:
- Aconselhamento genético
- Rastreamento dirigido conforme a síndrome identificada
Quais são os erros clínicos mais frequentes?
| Erro clínico | Consequência |
|---|---|
| Tratar epistaxe unilateral recorrente como benigna sem biópsia | Atraso diagnóstico em melanoma nasal |
| Ignorar lesão pigmentada vulvar ou oral | Diagnóstico em estágio avançado |
| Estadiar melanoma uveal com critérios do melanoma cutâneo | Conduta terapêutica inadequada |
| Não pesquisar mutação germinativa em BAP1 | Perda de oportunidade de rastreamento familiar |
| Encerrar vigilância hepática após 5 anos no melanoma uveal | Metástase tardia não detectada |
| Considerar que resposta a anti-PD-1 no melanoma mucoso é igual à do cutâneo | Expectativa terapêutica irreal |
Pontos-chave
- Melanoma extracutâneo representa 5% a 10% de todos os melanomas, mas tem mortalidade proporcionalmente maior
- Toda lesão pigmentada em mucosa, conjuntiva ou olho deve ser biopsiada com hipótese aberta para melanoma, independentemente da aparência
- O estadiamento segue a 8ª edição do AJCC, com sistemas separados para pele, olho e mucosa; não são intercambiáveis
- Perfis moleculares diferem significativamente: GNAQ e GNA11 dominam no melanoma uveal em mais de 80% dos casos; KIT é relevante no mucoso; BRAF V600E é menos frequente em ambos
- Síndrome de BAP1 deve ser investigada em melanoma uveal, sobretudo em pacientes jovens ou com história familiar positiva
- Tebentafusp é a primeira terapia com ganho de sobrevida global em melanoma uveal metastático em pacientes HLA-A*02:01 positivos
- A vigilância hepática no melanoma uveal deve ser mantida por tempo prolongado, pois metástase pode ocorrer muitos anos após o tratamento do primário
- O seguimento dermatológico permanece indicado em todos os subtipos pelo risco de segundo primário cutâneo.
Conheça Nossa Pós em Dermatologia
Aprofunde sua atuação em dermatologia e amplie sua segurança na avaliação, no diagnóstico e na condução das principais condições dermatológicas.
Conheça a Pós-graduação em Dermatologia e dê o próximo passo na sua prática médica.
Referências bibliográficas
- BARKER, Christopher A.; SALOMAN, Jessica L. Uveal melanoma: epidemiology, etiology, and clinical presentation. In: POST, Ted W. (ed.). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate, 2024. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/uveal-melanoma-epidemiology-etiology-and-clinical-presentation. Acesso em: 19 set. 2026.
- SWETTER, Susan M. et al. NCCN Guidelines Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2024. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, Plymouth Meeting, v. 22, n. 5, p. 290–298, 2024. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0036. Disponível em: https://jnccn.org/view/journals/jnccn/22/4/article-p290.xml. Acesso em: 19 set. 2026.
